[发明专利]一种含有4-氟苯基片段的吡啶类化合物及其制备方法和应用、药物组合物

说明书

本发明提供了一种含有4‑氟苯基片段的吡啶类化合物及其制备方法和应用，属于医药化学技术领域。本发明向JNJ4796的苯环对位上引入氟原子(电负性最强的元素)以封闭其代谢位点，所合成的含有4‑氟苯基片段的吡啶类化合物在保持JNJ4796(R‑型)优秀的体外抗流感病毒活性的基础上，与JNJ4796相比，其心脏毒性显著降低，体内药代动力学性质更佳，故具有良好的成药性。

本申请为2020年11月19日提交中国专利局、申请号为CN202011300875.5、发明名称为“一种吡啶类化合物及其制备方法和应用、药物组合物”的中国专利申请的分案申请，其全部内容通过引用结合在本申请中。

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，尤其涉及一种含有4-氟苯基片段的吡啶类化合物及其制备方法和应用、药物组合物。

背景技术

季节性流感(Seasonal influenza)是由流感病毒(influenza virus)引起的一项重大公共卫生问题。流感病毒属于正黏病毒科(Orthomyxoviridae)负螺旋单链RNA病毒，根据其核蛋白(nucleo protein，NP)和基质蛋白(matrix protein，MP)抗原决定簇的不同，分为甲(A)型、乙(B)、丙(C)和丁(D)4型。其中，甲型流感病毒宿主范围广，可以感染人类、猪、狗、家禽和野禽等，致病率与死亡率高，易造成大范围的爆发。

目前，应对流感病毒的两大主要策略为接种疫苗与药物治疗。接种流感疫苗可以提供良好的预防效果，但流感病毒的突变降低了疫苗的有效性。目前，临床上使用的抗流感病毒药物主要为M2离子通道抑制剂金刚烷胺-金刚乙胺；神经氨酸酶抑制剂奥司他韦、扎那米韦等，以及血凝素抑制剂阿比多尔、新上市的cap-依赖型核酸内切酶抑制剂Xofluza。然而，随着抗流感病毒药物的长期使用，病毒的耐药性问题日益严重。因此，亟需开发具有全新作用机制的抗流感病毒药物。

2018年，Jassen公司公开了具有以下通式[W]的吡啶类化合物的合成及体外抗流感病毒活性(WO 2018/141854)，其具有全新的作用靶点，即血凝素(Hemagglutinin，HA)。

2019年，Jassen公司进一步公开了这类化合物中的代表物JNJ4796(R-型)及其抗流感病毒活性(Maria J.P.van Dongen等,Science,2019,363,1056)。

然而，尽管JNJ4796(R-型)表现出优秀的体外抗流感病毒活性，但其存在潜在的心脏毒性(在10μM下对hERG K+通道的抑制率为53.8％)。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有4-氟苯基片段的吡啶类化合物及其制备方法和应用、药物组合物，所述含有4-氟苯基片段的吡啶类化合物具有优异的体外抗流感病毒活性，且心脏毒性低。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种含有4-氟苯基片段的吡啶类化合物，具有式I所示结构：

式I中，R为C1～C7烷基、环烷基或烯基。

优选的，所述吡啶类化合物包括

本发明提供了上述技术方案所述含有4-氟苯基片段的吡啶类化合物的制备方法，包括以下步骤：

将式II所示结构的化合物、式III所示结构的化合物、缩合剂、催化剂和偶极溶剂混合，进行缩合反应，得到式I所述结构的含有4-氟苯基片段的吡啶类化合物；

式II中，R为C1～C7烷基、环烷基或烯基。