[发明专利]一种木栓烷型化合物及其制备方法与用途

说明书

本发明公开了一种木栓烷型化合物及其制备方法与用途，属于医药技术领域。该化合物可以显著抑制结肠肿瘤细胞的STAT3磷酸化及其下游蛋白，与人源STAT3重组蛋白具有良好的亲和力，可用于制备STAT3小分子抑制剂，用于制备预防和/或治疗与STAT3活性相关疾病的药物。与雷公藤红素相比，本发明化合物抑制STAT3蛋白磷酸化的效果明显提高，抑制HCT‑116结直肠癌细胞增殖的活性更强。本发明化合物能够促进HCT‑116结直肠癌细胞凋亡，阻滞细胞周期，它对结直肠癌类器官活力的抑制作用强于阳性药奥沙利铂，同时对结直肠正常类器官基本没有毒性，可用于制备治疗结直肠癌的药物。本发明化合物的制备方法绿色环保、产率较高，适合扩大生产。

技术领域

本发明涉及一种木栓烷型化合物及其制备方法与用途，属于医药技术领域领域。

背景技术

STAT3是一种细胞质转录因子，可通过调节多种基因的转录来调节生物学功能，包括细胞增殖、分化、存活、血管生成和免疫反应。STAT3是转录信号转导和激活因子的重要成员，其连续激活可上调肿瘤细胞中的细胞周期调节因子和抗凋亡蛋白，促进肿瘤的异常增殖和恶性转化，在各种癌症的发生和发展中产生了重要的影响。近来研究显示，在正常生理状态下，STAT3蛋白的激活受到严格控制；而在多种肿瘤(如乳腺癌、卵巢癌、头颈部鳞状细胞癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、脑瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌及各种白血病等)的细胞中均可见该蛋白过度激活且呈高水平表达。

其中，结直肠癌(colorectal.cancer，CRC)是胃肠道中最常见的恶性肿瘤，近年来，随着人们生活水平的提升，饮食习惯的改变，结直肠癌发生率持续升高，已成为威胁中老年人群生命健康的主要肿瘤之一。结直肠癌的转移风险较高，寻求有效的治疗方案迫在眉睫。

雷公藤是我国传统中药材卫矛科雷公藤属植物，它的有效成分之一：雷公藤红素，被证明具有广泛的药理学作用。临床上，雷公藤红素作为传统药物，用于治疗多种炎症疾病和自身免疫性疾病，如过敏性哮喘、肌萎缩侧索硬化症以及类风湿性关节炎等。有研究报道雷公藤红素能够抑制LPS诱导的NO、IL-6、TNF-α和IL-1β的产生，有效抑制JAK1、p-JAK1、JAK2、p-JAK2、STAT3和p-STAT3的表达(雷公藤红素与吲哚美辛对脂多糖诱导的RAW264.7细胞的协同抗炎作用研究，中南药学，2020年11月第18卷第11期)。另外，随着研究的深入，人们逐渐发现，雷公藤红素还可以抑制多种肿瘤的发生发展，如乳腺癌、肝细胞肝癌、膀胱癌、胃癌、前列腺癌和结直肠癌等(雷公藤红素抑制结直肠癌生长的机制研究，北京协和医院博士研究生学位论文，2017年)。

但是，雷公藤红素对STAT3的抑制作用还无法满足需求，开发出一种对STAT3具有更加优异的抑制效果的新化合物对治疗与STAT3活性相关的疾病具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种结构新颖的木栓烷型化合物及其制备方法与用途。

本发明提供了式I所示化合物或其盐、立体异构体、氘代化合物、溶剂合物：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅各自独立地选自氢、C_1～4烷基。

进一步地，所述化合物为：

本发明还提供了一种制备上述化合物CEL-2的方法，所述方法包括以下步骤：在培养基中培养灰色链霉菌至对数生长期，加入雷公藤红素，继续培养2～6后结束发酵，取发酵上清分离提纯，得到化合物CEL-2。