[发明专利]硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉及其吸入粉雾剂和制备方法

说明书

本发明涉及一种硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉及其吸入粉雾剂和制备方法。所述硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉由硫酸多黏菌素B、棉子糖和溶剂通过喷雾干燥制备而成；所述溶剂为水。所述吸入粉雾剂由所述的硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉装入胶囊中得到。该硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉及其吸入粉雾剂，可以提高硫酸多黏菌素B药物抑制细菌生物被膜形成的效力，同时具有优异的空气动力学性质，能够有效提高硫酸多黏菌素B的药物有效沉积率。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，特别是涉及一种硫酸多黏菌素B/棉子糖干粉及其吸入粉雾剂和制备方法。

背景技术

肺部感染是多种肺部疾病(慢性阻塞性肺炎、囊性肺纤维化、尘肺病等)常见的并发症，是由各类病原体(细菌、病毒、真菌等)引起的气管-支气管和肺实质感染。据2019年世界卫生组织的数据显示，全球每年大约有300万患者死于肺部感染，位于全球死亡人数的第四位，且婴儿、儿童和老人的病死率非常高。此外，随空气污染日益严重和抗生素滥用等问题，肺部感染的发病率和死亡率逐年递增。对于年老体弱、免疫系统受损或有慢性基础疾病患者，肺部感染已成为致使患者病程增加、生活质量严重下降的重要原因之一，严重者易诱发呼吸衰竭。细菌是肺部感染的主要致病原，主要包括鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞杆菌、肺炎链球菌、金黄葡萄球菌等。其中，铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa，PA)是引发肺部感染的最主要菌种之一，在肺部感染病原菌谱中检出率高达40.4％。PA极易发生多药耐药，因而它的治疗相当困难，病死率高，耗费巨大。

目前，临床上治疗肺部感染的手段主要包括注射和口服抗生素药物。但是注射给药和口服给药途径均属于全身给药，会产生较多全身不良反应，临床表现主要为：1)头部不适，睡眠不佳；2)心悸气短，心率异常；3)瘙痒，出现红疹或荨麻疹；4)腹胀腹痛，恶心呕吐等。同时，难治性肺部感染患者需要长期使用广谱抗生素，长期全身性使用抗生素会致使致病菌产生耐药性，并且会干扰肠道等部位益生菌。

硫酸多黏菌素B(polymyxin B sulfate，PMBS)是由多粘芽孢杆菌产生的一组多肽类抗生素。其抗菌谱及临床应用与多粘菌素E相似，对革兰阴性杆菌，如大肠杆菌、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa，PA)、肺炎克雷白杆菌、嗜酸杆菌、百日咳杆菌及痢疾杆菌等有抑制或杀菌作用。

难治性肺部感染的难治在于其在肺部形成细菌生物被膜，当致病菌形成生物被膜后，胞外聚合物(Extracellularpolymeric substances,EPS)形成致密的天然屏障，阻碍药物向生物被膜内部渗透，严重限制了抗菌药物的可及性。此外，研究表明，细菌生物被膜内的细菌对β-内酰胺类、喹诺酮类和氨基糖苷类等传统抗生素的敏感性比浮游菌降低了1000～2000倍。鉴于此，市场亟需一种能够高效靶向肺部、提高肺部药物局部浓度且能够抑制肺部细菌生物被膜形成的抗菌药物制剂。

吸入制剂系指原料药物溶解或分散于适宜介质中，以气溶胶或蒸气形式递送至肺部发挥局部或全身作用的液体或固体制剂。人体呼吸系统的独特结构决定了吸入制剂相较于其他药物递送系统，在肺部感染的治疗方面具有巨大优越性。首先，肺部具有表面积大(70～140m²)、肺泡上皮细胞层薄(0.5～1μm)、毛细血管丰富、药物起效速度快等优点；同时，吸入制剂能避免胃肠首过效应，具有直达病灶、快速起效、全身不良反应小的优势。此外，吸入制剂已广泛应用于支气管哮喘、慢性阻塞性肺部、肺炎、肺囊性纤维化等肺部疾病的临床治疗。因此，吸入制剂作为肺部疾病治疗的首选策略已经成为治疗肺部感染的主要研究方向。