[发明专利]一种两亲性钆配合物及实现诊疗一体化的纳米胶束

说明书

本发明公开了一种两亲性配合物，具有钆配合物亲水端和AIE基元疏水端，可作为磁共振造影剂。该两亲性配合物可与两亲性表面活性剂、具有AIE特性的疏水型诊疗分子M形成具有核壳结构的纳米胶束，该纳米胶束能够实现细胞层面的荧光和磁共振成像，且细胞相容性好，能够增加激光的穿透深度和对肿瘤的治疗效果，实现诊疗一体化。此外，该纳米胶束的制备方法适用范围广，所有的具有AIE特性、近红外荧光特性以及光疗作用的疏水型诊疗分子M都可以形成纳米胶束的核层，并基于上述特性与两亲性配合物相互作用共同实现磁共振信号的增强，增加激光的穿透深度和对肿瘤的治疗效果。

技术领域

本发明属于生物医学材料领域，具体涉及一种两亲性钆配合物及实现诊疗一体化的纳米胶束。

背景技术

癌症正成为危害社会公共卫生安全的重要因素。因此，对于癌症及时、高效、精准的诊疗，关系到人民的生命健康和生活质量，以及经济和社会的可持续发展。多模态成像引导的光疗不仅可以对药物分子实时跟踪和对病灶部位进行准确定位，而且能够定点给予光照，避免对正常部位的损伤。荧光和磁共振成像的结合可以实现两者的优势互补，对诊断结果起到互相佐证的效果。目前，为了解决聚集导致荧光淬灭的问题，一般都是将聚集诱导发光基元与钆的配合物偶联，但是弛豫信号并没有提升。另外，光的组织穿透问题也进一步限制了荧光在活体上的进一步应用。如何将荧光和磁共振造影剂结合实现磁共振信号的增强，同时实现近红外光或者近红外二区荧光引导的光动力治疗一直是科学家探索的一个重要课题。

诊疗一体化是一种将疾病的诊断或监测与治疗有机结合的新型生物医学技术。近年来，研究人员开发了一系列能够实现癌症诊疗一体化的纳米药物，纳米胶束是一种表面活性剂或两亲性高分子的自组装聚集体，可作为药物的载体，其具有构建简单、功能多样化、装载量高等优点。胶束的内部、界面、外表面都可以进行相应的装载。

公开号为CN104174036A的中国专利文献公开了一种实现诊疗一体化的纳米胶束，包括AIE染料、药物活性成分及双亲性载体，所述AIE染料、药物活性成分及双亲性载体的质量比为1:1:5-10，该纳米胶束粒径在30-50nm之间，可以充分的利用肿瘤的EPR效应，良好地聚集在肿瘤部位，实现其载带药物活性成分在肿瘤部位的富集，高效治疗肿瘤；而且，AIE红光染料发光效率高，不容易淬灭，能够很好的反映药物活性成分在体内的输送和生物分布情况，能够用于肿瘤的诊断，同时与药物活性成分脂质体相比不降低药效，从而实现诊疗一体化。该发明中的AIE染料是红光发射，并没有近红外发射特性，所以组织穿透深度仍然存在问题。另外，该AIE染料没有光疗(比如光热或者光动力)的效果，单纯发光，与药物分子共同装载在胶束的内部，只是实现了化疗的治疗效果，没有实现多模态成像和多种治疗手段相结合。

公开号为CN105778021A的中国专利文献公开了一种β-环糊精基星形聚合物及其单分子胶束诊疗一体化系统，该发明利用β-环糊精连接疏水嵌段ε-己内酯(ε-CL)，再依次聚合pH响应/还原性嵌段甲基丙烯酸-2-氨基乙酯(AEMA)、亲水嵌段甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(PEGMA)，组合得到两亲性pH响应星形聚合物，进而制备两亲性pH响应星形聚合物单分子胶束系统，该系统可以同时高效负载金纳米粒子和疏水性药物，实现肿瘤成像诊断与肿瘤化疗的结合。该发明虽然实现了pH响应，但是合成方法复杂，同样没有实现双模态成像和多种治疗手段相结合。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种两亲性配合物，具有钆配合物亲水端和AIE基元疏水端，可作为磁共振造影剂，能够与具有AIE特性的疏水型诊疗分子(且具有近红外荧光特性以及光疗作用)相互作用形成具有优异的造影效果、肿瘤细胞杀伤能力强的纳米胶束，且该纳米胶束可以实现肿瘤部位的长效示踪，能够在保证生物体健康的同时抑制其体内肿瘤的生长。

具体采用的技术方案如下：

一种两亲性配合物，具有钆配合物亲水端和AIE基元疏水端，钆配合物亲水端和AIE基元疏水端通过共价键连接；

所述的两亲性配合物的结构式如式(Ⅰ-1)-(Ⅰ-8)所示：