[发明专利]一类FXR调节剂及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一类FXR调节剂及其制备方法和用途，具体而言涉及一种式(I)的异噁唑类化合物，其制备方法，包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物及其组合物在制备治疗FXR介导的疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类下面式I所示的化合物，其制备方法，包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物及其组合物在制备治疗FXR介导的疾病的药物中的用途。

背景技术

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种脂质在肝细胞之中异常沉积的疾病，流行病学调查显示NAFLD是全球范围内肝脏疾病的常见病因，发达国家有五分之一至四分之一的成年人患有NAFLD。NAFLD除可直接导致失代偿期肝硬化、肝细胞癌和移植肝复发外，还可影响其他慢性肝病的进展，并参与2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病，被认为是全身代谢综合征的肝脏局部表现。

NAFLD主要包括单纯性脂肪肝(SFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，其中NASH是最主要的一种类型。目前，NASH治疗药物的研发主要包括：(1)选择性外周大麻素受体(CB)阻制剂；(2)过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂；(3)半胱天冬酶(Caspase)抑制剂；(4)磷酸二脂酶4(PDE4)抑制剂；(5)法尼醇X受体(FXR)激动剂；(6)趋化因子受体-5/趋化因子受体-2(CCR5/CCR2)双靶点抑制剂；(7)凋亡信号调节激酶-1(ASK1)抑制剂等。药物研发中，法尼醇X受体FXR是热点的研究靶标。FXR生物学功能包括调节胆汁酸代谢、脂质代谢和葡萄糖代谢，对调控代谢综合征患者代谢紊乱发挥重要作用。

法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)是具有核受体超家族成员，最早于1995年在大鼠肝脏cDNA文库中筛选发现，因其转录活性可被超生理浓度的法尼酯衍生物增强而命名，在肝脏、肠、肾、肾上腺和脂肪组织中高度表达。FXR可以通过维持胆汁酸的内稳态，抑制肝细胞凋亡，减少组织的氧化应激反应，降低肝脏的纤维化水平，抑制炎症反应，促进肝细胞再生，抑制肝癌的发生及发展，改善胰岛素抵抗，减少脂肪的合成，从而减少肝脏脂肪的沉积等方式保护肝脏。

近年来，有多个FXR激动剂相继进入了临床研究，如Novatis发现的化合物tropifexor具有良好的生物活性和选择性，对FXR具有极高的激动活性，目前已经进入II期临床试验用于NASH和原发性胆汁性胆管炎(PBC)的治疗；由Metacrine公司开发的FXR激动剂MET-409、MET-642也进入到NASH的Ⅱ期临床试验当中。其中，奥贝胆酸(OCA)作为第一个FXR激动剂被批准上市，用于治疗PBC。尽管奥贝胆酸在减少肝脏纤维化方面发挥了积极作用，但是它却会升高低密度脂蛋白胆固醇(LDL)和降低高密度脂蛋白胆固醇(HDL)，增加心血管风险，这可能会限制其使用。

在该背景下，本发明提供了一类新的化合物，其对FXR具有较好的激动活性，具备极佳的临床应用前景。

发明内容

本发明的目的之一是提供如下通式(I)所示的靶向FXR的小分子激动剂及其制备方法、药物组合物和用途。

本发明第一方面提供了一种式(I)的异噁唑类化合物或其对映异构体、非对映异构体、可药用盐，或它们的混合物：

L为其通过N与A环相连；

n为1或2；

m为0或1；

A环为取代或未取代的5-12元杂环，所述的取代指基团上的氢原子被1、2、3或4个选自下组的取代基取代：氘、氚、卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C3烷基羰基；所述杂环含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子；

特别地，A环可以选自下组：