[发明专利]一种1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的制备方法

说明书

本发明涉及药物化学及有机合成领域，具体涉及1,5‑二溴‑3,3‑二氟戊烷的制备方法，本发明提供的1,5‑二溴‑3,3‑二氟戊烷的制备方法收率高、纯度高，反应条件温和。

技术领域

本发明涉及药物化学及有机合成领域，具体涉及1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的制备方法。

背景技术

1,5-二溴-3,3-二氟戊烷是药物合成及有机合成过程中的重要中间体，CAS编号为35192-43-9，分子式为C₅H₈Br₂F₂，相应的分子量为265.92。其为一种无色油状液体，并且具有下列结构式：。

目前，现有技术中公开的1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的合成方法较少，或者现有技术中提供的制备方法产率低、且会引入较多杂质、纯化难度大，不适于工业化生产。

出于用药安全考虑，在药物活性成分的产品商业化之前，国内和国际药品监管机构都会建立很低的未知杂质质控限度。通常已知杂质的质控限度为0.15%，但未知杂质的质控限度通常会小于0.10%. 因此在原料药的制备过程中产品的纯度非常重要。

众所周知，原料药中的杂质可能来自于原料药的制备过程和原料药的自身降解，因此控制原料药的制备工艺，使用高纯度的起始物料，使杂质尽可能少的引入，是控制杂质含量的重要方面。

针对现有的1,5-二溴-3,3-二氟戊烷制备方法的工艺缺陷，需要寻求产率高、纯度高的，能够适应工业化生产的制备1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的方法是现在亟需解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种大规模安全、有效地制备1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的方法，1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的化学结构式如下：。

本发明提供的1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的制备方法收率高、纯度高，反应条件温和，制备得到的1,5-二溴-3,3-二氟戊烷杂质少、纯度高，不含有CHBr₃且后处理方便，更适宜于工业化大生产。

本发明的目的是由以下技术方案来达到的，

本发明提供一种1,5-二溴-3,3-二氟戊烷的制备方法，所述方法包含：

（a）在还原剂存在的反应条件下，使化合物1进行反应生成化合物2：

；

（b）在碱存在的反应条件下，使化合物2与苄基卤化物或酰基化试剂反应以制备得到化合物3:

；

（c）在N-卤代氧化剂存在的反应条件下，使化合物3与氟化试剂反应以制备得到化合物4:

；

（d）化合物4在氢化条件下发生氢化反应或在水解条件下发生水解反应，以制备得到化合物5:

；

（e）在溴代反应条件下，化合物5以制备得到1,5-二溴-3,3-二氟戊烷；

其中，P为羟基保护基。

在上述1,5-二溴-3,3-二氟戊烷制备方法的一些实施方案中，所述羟基保护基选自苄基、取代苄基、-COR₁中的一种，其中，所述R₁选自含有1-5个碳的烷基、含有1-5个碳的取代烷基、苯基、取代苯基中的一种；在一些实施方案中，所述羟基保护基选自苄基，对甲氧基苄基，对硝基苄基，乙酰基、苯甲酰基、甲酰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、氯代乙酰基中的一种。在一些具体实施方案中，所述羟基保护基为苄基、乙酰基中的一种。