[发明专利]4-甲氧基巴豆酸的制备方法及其应用

说明书

本发明提供了一种4‑甲氧基巴豆酸的制备方法及其应用，涉及有机合成的技术领域，包括以下步骤：乙醛酸和磷试剂反应后再经还原醛基、羟基甲基化以及水解后得到4‑甲氧基巴豆酸。本发明解决了现有技术中合成4‑甲氧基巴豆酸的成本高、工艺复杂以及中间产物具有危害性的技术问题，达到了合成4‑甲氧基巴豆酸的成本低廉、工艺操作简单以及所得产品纯度高的技术效果。

技术领域

本发明涉及有机合成的技术领域，尤其是涉及一种4-甲氧基巴豆酸的制备方法及其应用。

背景技术

4-甲氧基巴豆酸，化学式为4-甲氧基-2-烯丁酸，是一种极为常用的化学中间体。PFIZER公司(WO2009/007814A1)发明了一种新的控制眼压的药物NO-CAIs，4-甲氧基巴豆酸甲酯就是合成NO-CAIs的主要原料之一。4-甲氧基巴豆酸的结构如下：

现有技术中报道了4-甲氧基巴豆酸甲酯的合成方案：

该方案以巴豆酸甲酯为起始原料，经过与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)反应后得到4-溴巴豆酸甲酯，然后再与甲醇和碳酸钙反应得到4-甲氧基巴豆酸甲酯。然而，上述途径中生成的中间产物4-溴巴豆酸甲酯对皮肤有强烈的刺激性和致敏性，对工厂生产工人的危害比较大；此外，N-溴代丁二酰亚胺(NBS)的价格较高，不适用于大规模的工厂生产。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种4-甲氧基巴豆酸的制备方法，能够以低廉的成本，相对简单地制备目标产物，而且所得的产物纯度高、单杂小。

本发明的目的之二在于提供一种4-甲氧基巴豆酸的制备方法在药物合成中的应用。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供了一种4-甲氧基巴豆酸的制备方法，包括以下步骤：

乙醛酸和磷试剂反应后再经还原醛基、羟基甲基化以及水解后得到4-甲氧基巴豆酸；

所述磷试剂包括由下列通式(1)代表的化合物：

其中，R₁、R₂、R₃独立的为烷基、烯基、环烷基、芳基以及杂环基。

进一步的，所述制备方法包括以下步骤：

A、乙醛酸和磷试剂在碱性条件下进行反应，得到中间产物；

B、步骤A得到的中间产物经还原试剂还原醛基为羟基后得到还原产物；

C、步骤B得到的还原产物经甲基化试剂进行羟基甲基化后得到4-甲氧基巴豆酸甲酯；

D、步骤C得到的4-甲氧基巴豆酸甲酯经碱水解后得到4-甲氧基巴豆酸。

进一步的，所述乙醛酸包括一水乙醛酸。

进一步的，所述一水乙醛酸与磷试剂的摩尔比例为1：1～2；

进一步优选地，所述一水乙醛酸与磷试剂的摩尔比例为1：1.2～1.5。

进一步的，步骤A中所述碱性条件的碱包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠以及氢氧化钾中的至少一种，优选为氢氧化钠。

进一步的，步骤B中所述中间产物与还原试剂的摩尔比例为1：0.5～2，优选为1：1～1.5，进一步优选为1：1.3。

进一步的，所述还原试剂包括硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、氢化铝锂、锌粉、钯碳以及铂中的至少一种，优选为锌粉。