[发明专利]辣椒素类衍生物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一系列辣椒素类衍生物及其合成方法和应用。申请人的试验结果表明，本发明提供的辣椒素类衍生物具有良好的抗氧化活性和神经保护作用，有望用于治疗神经退行性疾病，具有很好的潜在药用价值。辣椒素类衍生物的结构如下述式3、4和5所示：其中，Rsupgt;1/supgt;为羟基或甲氧基，Rsupgt;2/supgt;为羟基，n＝2～15。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及辣椒素类衍生物及其合成方法和应用。

背景技术

抗氧化剂被定义为在低浓度下延迟、防止或抑制对目标分子的氧化损伤的物质。从食用植物中发现天然抗氧化剂具有重要的药用和营养价值。因此，大量食用植物被筛选为抗氧化剂的潜在来源。例如，辣椒不仅在食品领域用作调味剂，而且还是抗氧化剂的重要来源化学物质。新鲜辣椒是维生素A和C以及中性和酸性酚类化学物质的极好来源，它们是许多植物中发现的天然抗氧化剂。辣椒属由200多个品种组成，根据Scoville的“Hea”单位分类，从非常辣的哈瓦那辣椒到甜椒。辣椒中的辛辣成分主要来自辣椒素(8-甲基-N-香草醛-6-壬酸)、二氢辣椒素、北基二氢辣椒素、高二氢辣椒素、高辣椒素等，统称为辣椒素类。辣椒素的三个结构特征是受体作用的关键，包括亲脂性部分(辣椒素的壬烯基，可以被烷基/烯基链取代)、极性头(3-甲氧基-4-羟基苄基)和接头(辣椒素的酰胺)。Kogure等人(Biochimica et Biophysica Acta(BBA)-General Subjects,1573(1),84-92.)提出辣椒素的酚羟基与自由基清除无关，认为自由基清除位点是C7-苄基碳，乙酰胺的存在对于自由基从辣椒素的C7-苄基碳中获得氢具有重要意义。冈田等人(Journal of the AmericanOil Chemists'Society,87(12),1397-1405.)报道辣椒素的自由基清除位点不依赖于C7-苄基碳和乙酰胺，而是依赖于辣椒素的酚羟基，并表明辣椒素的抗氧化位点是2-甲氧基-4-甲基-苯酚。

在体内，自由基可以通过正常的生理反应产生。自由基是一种含有一个或多个孤电子的物质，由于具有不完整的电子壳层，它具有高反应性并参与各种生理反应。活性氧(ROS)是氧的活性形式，主要包括含氧自由基和易形成自由基的过氧化物，如氢(H₂O₂)、超氧化物(O₂^-)、羟基自由基(·OH)等。氧气参与高能电子转移并通过氧化磷酸化产生大量ATP，为正常生理反应提供能量。此外，机体也不断受到ROS的氧化攻击。在正常生理条件下，细胞中产生的ROS会被抗氧化酶(如过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等)持续清除，使生物体保持稳定的氧化-还原系统平衡。氧化应激的发生是由于ROS的产生与身体抵消其影响的能力之间的不平衡。高浓度的ROS，包括羟基、过氧化氢和超氧化物，可能对生物系统的脂质、蛋白质和DNA造成损伤，导致组织损伤和白内障、心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性肾病、神经退行性疾病、癌症、糖尿病和肌肉减少症。

神经退行性疾病被认为与神经元或其髓鞘的丢失有关，它们会随着时间的推移而恶化并出现功能障碍。氧化应激与神经退行性疾病的发生和发展密切相关，包括帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症。大脑耗氧量高，会产生大量的ROS。大脑虽然具有抗氧化防御机制，但主要由谷胱甘肽、维生素E、褪黑激素和抗氧化酶组成，其抗氧化能力非常有限，所以大脑比其他组织更容易受到氧化损伤(J Agric Food Chem,56(9),3350-3356.)。因此，抗氧化剂可能有益于治疗神经退行性疾病。

蛋白激酶B(Akt)参与许多生理过程。特别是，它在被上游PI3K信号激活后在细胞增殖和存活中发挥重要作用。在ROS刺激的细胞中，Akt和Bcl-2受到抑制，Bax水平上调，从而降低线粒体膜电位(MMP)，增加膜的通透性，释放细胞色素C，然后激活凋亡程序。因此，激活Akt和抑制Bax/Bcl-2水平是挽救和逆转ROS促进的神经元细胞死亡的有效策略。