[发明专利]一种具有作用于TAAR激动剂的取代甲胺类衍生物

说明书

本发明公开了一种具有作用于TAAR激动剂的取代甲胺类衍生物，该衍生物的结构式中：R1选自氢，甲基；R2选自甲基，乙基，苄基；R3选自羟基及甲氧基；n1为1时，R4选自碳及氧；Ar是芳香基团，选自α位取代的噻吩、苯基以及苯基的取代衍生物，其中取代衍生物的取代基位于对位，选自F，甲基，甲氧基中的任意一个取代基；n1为0时，氨基在结构式的芳香环的邻位；n1为1，R4为碳时，氨基在结构式的芳香环的邻位，间位，对位；n1为1，R4为氧时，氨基在结构式的芳香环的邻位。本发明所提供的化合物是一种结构新颖的痕量胺受体激动剂，具有纳摩尔级的分子水平激动活性，相比较SEP‑363856具有更优的有效剂量，可进一步制成为治疗精神分裂症的药物。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种具有作用于TAAR激动剂的取代甲胺类衍生物。

背景技术

精神分裂症是一种严重的慢性精神疾病，终身患病率约1％。精神分裂症主要临床特征包括阳性症状，如幻觉、妄想、思维混乱；阴性症状，如情感淡漠、社交退缩；以及记忆、决策等认知功能的损伤。20世纪50年代，以氯丙嗪为代表的第1代抗精神病药问世，其主要通过拮抗多巴胺2型受体发挥疗效，而针对阴性症状及认知损害的疗效有限，且易发生锥体外系不良反应及迟发性运动障碍；第2代抗精神病药可同时拮抗D2受体及5-羟色胺2A受体，EPS的发生率低于第1代抗精神病药，但对阴性症状及认知损害的治疗效果仍不能满足临床治疗需求，而且导致代谢综合征的风险升高。因此，开发新靶点治疗药物改善精神分裂症的诊疗现况成为目前的迫切需求。

痕量胺是一类与经典单胺类神经递质结构类似的化合物，主要包括β-苯乙胺、p-酪胺、酪胺、脱氧肾上腺素、章鱼胺以及色胺等，在哺乳动物脑内浓度较低，比经典的儿茶酚胺类神经递质低1000多倍，在脑内代谢率极快且无法像经典的单胺类递质一样储存在囊泡中，在没有转运体的情况下，痕量胺很容易通过质膜自由扩散到体液中，扩散半衰期为15s或更短。痕量胺及其受体对单胺递质系统及神经元活动发挥调节作用，可以调控在突触间隙释放的神经递质的作用，如动物研究表明章鱼胺能增强额顶叶皮质神经元对去甲肾上腺素的反应性等。近年来的研究证据提示，在多种疾病如精神分裂症、抑郁症、焦虑状态、帕金森病以及注意缺陷多动障碍中，痕量胺的含量均发生了改变，例如精神分裂症患者尿中β-苯乙胺增多，酪胺和色胺的代谢也发生改变等。

人体内有6种功能亚型的痕量胺相关受体，其中TAAR1被研究得最为广泛， TAAR1主要分布于神经元、胶质细胞和外周组织细胞内，是一类兴奋性G蛋白偶联受体。在啮齿类和灵长类动物的杏仁核、基底神经节、边缘区、前额叶皮质、中缝核、黑质致密部和腹侧被盖区中均被证实存在TAAR1的表达。TAAR1的功能研究主要通过TAAR1敲除鼠来实现，最近的研究提示，TAAR1敲除鼠与野生型鼠相比前脉冲抑制缺陷显著，这是一类与精神分裂症密切相关的表型，具体的机制可能与TAAR1与D2受体间存在相互作用有关。在TAAR1敲除鼠的纹状体内，突触后D2受体表达增加，同时体外实验显示神经元内的TAAR1可以转移到细胞膜上，与胞膜上的D2受体形成异源二聚体，抑制D2受体对其下游的β-arrestin信号通路的激活，减少D2受体下游的糖原合成酶激酶3β的活化，从而调控多巴胺递质系统相关的神经活动，为此提供一种具有作用于TAAR激动剂的取代甲胺类衍生物。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种具有作用于TAAR激动剂的取代甲胺类衍生物，以解决上述背景技术提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种具有作用于TAAR激动剂的取代甲胺类衍生物，该衍生物的结构式为：

式中：

R1选自氢，甲基；

R2选自甲基，乙基，苄基；

R3选自羟基及甲氧基；

n1为1时，R4选自碳及氧；