[发明专利]一种透明质酸钠直线交联方法

说明书

本发明公开了一种透明质酸钠直线交联方法，先将透明质酸钠溶液通过交联反应制得交联透明质酸凝胶，然后将干燥后的交联透明质酸钠凝胶溶于非交联透明质酸钠原液中，得到透明质酸钠凝胶。该透明质酸钠凝胶呈均匀黏稠流体状，无颗粒化，既有非交联透明质酸钠的形状及临床功效，又具有充填及维持时间长的交联产品疗效，制备过程中添加利多卡因，可以缓解患者疼痛感，提高患者舒适度，可应用于腹腔术后防粘连、关节腔润滑、医美除皱、伤疤修复、妇女输卵管防粘连等多个领域。

技术领域

本发明涉及生物医用材料领域，具体涉及一种低度修饰无颗粒化的透明质酸钠直线交联方法和系统。

背景技术

由于非交联透明质酸钠降解速度快，维持时间短，需要将非交联透明质酸钠进行交联处理以降低透明质酸钠的降解速度，同时还要求具有良好的注射效果。

由于透明质酸钠溶于水中的时候，其分子展开膨胀形成柔软的长链，长链互相缠绕成线圈状，交联反应不仅在分子间发生，互相缠绕的透明质酸钠分子内也会产生交联，分子内的交联，会使交联透明质酸钠呈现团聚的状态，即有明显的颗粒化，注射于体内后不能均匀分布，注射效果不理想。

另外，交联透明质酸钠凝胶由于高黏弹性导致注射阻力非常大，注射操作困难，现有技术中主要通过研磨法，把交联透明质酸钠凝胶块研磨成平滑均质凝胶状，形成单相透明质酸钠，或者将交联透明质酸钠凝胶块切割成小颗粒，再混入非交联透明质酸钠原液，形成双相透明质酸钠。但是对交联透明质酸钠凝胶块的研磨或者切割的过程中，容易造成交联透明质酸钠分子链的破坏以及酶解位点的无规暴露，会使交联透明质酸钠的降解加速，缩短了产品注射后的功效维持时间。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供低度修饰无颗粒化的透明质酸钠直线交联方法，先制备交联透明质酸凝胶，然后将干燥后的交联透明质酸钠凝胶溶于非交联透明质酸钠原液中，得到透明质酸钠凝胶，由于该透明质酸钠凝胶中既含有交联透明质酸钠，又含有非交联透明质酸钠，故该透明质酸钠凝胶为双相组分结构的透明质酸钠凝胶。该双相组分结构的透明质酸钠凝胶呈均匀黏稠流体状，无颗粒化，既有非交联透明质酸钠的形状及临床功效，又具有充填及维持时间长的交联产品疗效，可应用于腹腔术后防粘连、关节腔润滑、医美除皱、伤疤修复、妇女输卵管防粘连等多个领域。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：

一种低度修饰无颗粒化的透明质酸钠直线交联方法，包括以下步骤：

步骤一、取干燥的交联透明质酸钠凝胶块；

步骤二、将透明质酸钠溶于去离子水中，配制成非交联透明质酸钠原液；

步骤三、将干燥的交联透明质酸钠凝胶块溶于非交联透明质酸钠原液中，得到透明质酸钠凝胶。

优选地，所述干燥的交联透明质酸钠凝胶块的制备，包含以下步骤：将透明质酸钠溶液注入层流装置的微通道A中，交联剂溶液注入微通道B中，控制透明质酸钠溶液和交联剂溶液的流速进入混合通道，在混合通道中继续流动并发生初步交联反应；

然后将初步交联反应的产物引流至交联池中，继续交联至终点，再经沉淀、复溶后得到交联透明质酸钠凝胶；

最后将交联透明质酸钠凝胶通过冷冻干燥处理，得到干燥的交联透明质酸钠凝胶块；

其中，所述透明质酸钠溶液为透明质酸钠干粉溶于碱性溶液中而成，透明质酸钠的质量浓度为0.2%～10%（m/m％，即每100g透明质酸钠溶液中含有0.2～10g透明质酸钠），在微通道A中的流速为每分钟5～200米；

所述交联剂溶液为交联剂用碱性溶液稀释而成，交联剂浓度为0.1%～5%（v/v％，即每100mL交联剂溶液中含有0.1-5mL交联剂），在微通道B中的流速为每分钟1～50米；

所述混合通道中溶液流速为每分钟5～100米。

优选地，在混合通道中的交联时间为5分钟～1小时，交联反应温度为30～60℃；

所述用于制备干燥的交联透明质酸钠凝胶块的透明质酸钠的分子量为50～200万Da；