[发明专利]一种酒石酸伐尼克兰中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种酒石酸伐尼克兰中间体的制备方法，起始原料2,3,4,5‑四氢‑7,8‑二硝基‑3‑(三氟乙酰基)‑1,5‑亚甲基‑1H‑3‑苯并氮杂通过Pd/C甲酸盐体系还原制备得到酒石酸伐尼克兰中间体2,3,4,5‑四氢‑7,8‑二氨基‑3‑(三氟乙酰基)‑1,5‑亚甲基‑1H‑3‑苯并氮杂即式I化合物。该方法反应条件温和且安全、成本低廉、收率良好，更有利于酒石酸伐尼克兰的工业化生产，

技术领域

本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种酒石酸伐尼克兰中间体的制备方法，所述酒石酸伐尼克兰中间体为2,3,4,5-四氢-7,8-二氨基-3-(三氟乙酰基)-1,5-亚甲基-1H-3-苯并氮杂

背景技术

酒石酸伐尼克兰(Varenicline Tartrate)，化学名7,8,9,10-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂酒石酸盐，是由辉瑞公司开发的成人戒烟药。伐尼克兰与α4β2尼古丁乙酰胆碱受体亚型结合产生激动作用，同时阻断尼古丁与该受体结合，这是伐尼克兰发挥戒烟作用的机制。其中，2,3,4,5-四氢-7,8-二氨基-3-(三氟乙酰基)-1,5-亚甲基-1H-3-苯并氮杂(式I)是制备酒石酸伐尼克兰的关键中间体。

专利WO1999035131A1报道了一种制备式I化合物的方法，如下：

以2,3,4,5-四氢-7,8-二硝基-3-(三氟乙酰基)-1,5-亚甲基-1H-3-苯并氮杂为起始原料，通过氢气和氢氧化钯催化剂在甲醇溶剂中发生还原反应。该方法的缺点为：氢气参与反应需加压至45psi，对设备要求高且危险系数高，所用催化剂Pd(OH)₂价格昂贵，不利于生产放大及成本控制，因此该方法不利于酒石酸伐尼克兰的工业化生产。

专利WO2018163190A1提出了一种合成式I化合物的新方法，如下：

在高压釜容器中加入起始物料，通过氢气和雷尼镍催化反应发生，需要加压至7-8kg/cm，25-30℃下反应10-12h。该方法不仅对设备要求高，所用催化剂雷尼镍性质活泼以及反应时间过长，也会进一步提高制备工艺的危险性。

专利WO2010023561A1提出了一种不使用氢气加压的制备方法，如下：

该方法将起始原料、甲酸铵固体和20％氢氧化钯加入甲醇中，氮气回流下反应30min，再进行萃取、浓缩和重结晶等步骤得到粉红色晶体。虽然该方法使用甲酸铵作为氢供体克服了氢气加压的不足，但收率明显降低，仅为39.4％，同样不适合酒石酸伐尼克兰的规模化生产。

因此寻找一种既可以避免氢气加压，又能提高甲酸盐的反应转化率和保证产品良好收率的工艺路线，对于酒石酸伐尼克兰的工业化生产是至关重要的。

发明内容

针对上述不足，本发明旨在提供一种制备酒石酸伐尼克兰中间体的新方法。该方法筛选出合适的催化剂体系，既提高了甲酸盐的转化率以及产品收率，又保证产品具有良好纯度，降低了工艺成本。

为解决现有技术中的问题，本发明采用如下技术方案：

式II化合物2,3,4,5-四氢-7,8-二硝基-3-(三氟乙酰基)-1,5-亚甲基-1H-3-苯并氮杂通过Pd/C甲酸盐体系还原制备得到酒石酸伐尼克兰中间体，即式I化合物，反应路线如下所示：

具体来说，本发明提供的制备方法包括如下步骤：

1)在反应溶剂中加入式II化合物、Pd/C催化剂；

任选地，反应在惰性气体保护下进行，优选为氮气保护；

任选地，反应可在搅拌下进行；