[发明专利]3-甲基-4-卤代-吲哚衍生物的制造方法

说明书

在3‑甲基‑4‑卤代‑吲哚衍生物的制造中，发现了使用路易斯酸和氢化还原剂的甲酰基的新型还原方法。并且，发现了根据该方法，通过抑制前述衍生物的脱甲基化和/或脱卤化，后处理变得容易，或者可以高收率得到前述衍生物。

技术领域

本发明涉及3-甲基-4-卤代-吲哚衍生物的新型制造方法，尤其是包含使用路易斯酸和氢化还原剂的甲酰基卤代吲哚衍生物的新型还原方法的制造方法。

背景技术

已知3-甲基-4-卤代-吲哚衍生物作为药物或其制造原料是有用的，对肿瘤治疗是有用的(专利文献1)。

专利文献1中，公开了各种3-甲基-4-卤代-吲哚衍生物及其制造方法。该文献公开的3-甲基-4-卤代-吲哚衍生物制造方法例如使用3-甲酰基-4-溴-7-氟吲哚作为原料，通过利用氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠的还原反应而得到3-甲基吲哚衍生物(专利文献1、参考例E-14)。

但是，存在以下问题：该方法的收率为中等水平，另外，后处理时产生源自氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠的树脂(原文：ハルツ)等而难以处理，以及试剂价格昂贵等。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO2016/052697

发明内容

发明要解决的问题

本发明提供一种3-甲基-4-卤代-吲哚衍生物的制造方法，其为包含甲酰基卤代吲哚衍生物的新型还原方法的、工业上有用的新型制造方法。

用于解决问题的方案

本发明人等为了实现前述目的而进行了深入研究，结果发现，在3-甲基-4-卤代-吲哚衍生物的制造中，通过使用路易斯酸和氢化还原剂对甲酰基进行还原，可以以高收率得到前述衍生物，或者该衍生物的脱甲基化或脱卤化被抑制，后处理变得容易。进而发现，使用利用该方法制造的中间体，能够制造单(2-甲基丙烷-2-铵)＝(2E)-3-(1-{[5-(2-氟丙烷-2-基)-3-(2,4,6-三氯苯基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-3-甲基-1H-吲哚-4-基)丙-2-烯酸盐的多晶型，从而完成了本发明。

即、本发明涉及以下的(1)～(17)。

(1)一种式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制造方法，其包括如下工序：

使用包含选自Li离子、Mg离子、Ca离子、Sc离子、Bi离子、Ti离子、Fe离子、Cu离子、Ce离子、La离子和Yb离子中的1种金属离子的路易斯酸、以及氢化还原剂，将式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐还原。

(其中，X表示卤素原子。)

(2)根据(1)所述的制造方法，其中，X为溴原子。

(3)根据(1)或(2)所述的制造方法，其中，路易斯酸为包含选自Mg离子、Sc离子、Bi离子、Ti离子、La离子和Yb离子中的1种金属离子的路易斯酸。

(4)根据(1)或(2)所述的制造方法，其中，路易斯酸为包含Ti离子的路易斯酸。

(5)根据(1)或(2)所述的制造方法，其中，路易斯酸为Ti(OR)₄，R表示C₁～C₄烷基。

(6)根据(1)～(5)中任一项所述的制造方法，其中，R为乙基、异丙基、或丁基。

(7)一种式(III)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制造方法，其包括如下工序：

使用钯催化剂，使利用(1)～(6)中任一项所述的制造方法制造的式(II)所示的化合物与丙烯酸叔丁酯反应。