[发明专利]破坏CD28-唾液酸糖苷配体复合物以增强T细胞活化

说明书

本发明提供了用于增强T细胞活化和扩增的方法，以及用于在对象中刺激T细胞免疫应答的方法。本发明的方法涉及使用靶向剂‑酶缀合物，所述靶向剂‑酶缀合物包含(a)特异性结合T细胞上细胞表面分子的靶向部分，和(b)唾液酸酶或其酶活性片段。本发明中还提供了可用于治疗方法的靶向剂‑酶缀合物，包括由唾液酸酶和T细胞靶向抗体(例如，抗PD1抗体)形成的抗体缀合物。

相关申请的交叉引用

本专利申请要求于美国临时专利申请号63/054,516(2020年7月21日提交；目前未决)的优先权权益。优先权申请的全部公开内容通过引用整体并出于所有目的并入本文。

政府支持声明

本发明是根据国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的合同号AI050143在政府支持下完成的。政府在本发明中享有一定的权利。

背景技术

经由T细胞的免疫应答通过其与抗原呈递细胞(antigen presenting cell，APC)的相互作用而启动，这涉及T细胞受体(T cell receptor，TCR)与展示在APC表面上的主要组织相容性复合体(major-histocornpatibility complex，MHC)上呈递的抗原肽的结合。该抗原特异性“第一信号”对细胞毒性T细胞(CD8⁺)和辅助性T细胞(CD4⁺)二者均有效，其中抗原分别在MHC I型和MHC II型分子的情况下被识别。为了最佳活化，需要“第二信号”，其涉及T细胞上的共受体与APC上的蛋白质配体的接合。该“第二信号”由T细胞上的共受体CD28与APC上的被称为CD80(B7-1)或CD86(B7-2)(有时被统称为CD80/CD86或B7)的两种相关蛋白质配体之一的接合而介导。TCR与MHC的连接以及CD28与CD80/86的连接形成T细胞-APC免疫突触，这对于初始T细胞群的抗原特异性扩增和分化成效应细胞是必需的。

T细胞还表达抑制性共受体(例如，PD-1、CTLA-4)，当它们被募集至免疫突触时可负调节T细胞活化。这些受体当其各自的配体在APC上表达时而被募集。PD-1的示例性配体是PD-L1和PD-L2。显著地，CTLA-4使用与CD28(CD80/CD86)相同的配体，使得CD28与CTLA-4竞争将它们募集至免疫突触的配体。显著地，肿瘤细胞通常表达PD-1和CTLA-4的配体，导致它们在肿瘤特异性T细胞与呈递MHC结合的肿瘤抗原的肿瘤细胞接触时募集至免疫突触。以这种方式，肿瘤细胞能够抑制将以其他方式攻击它们的免疫应答。因此，抑制性受体与其配体的相互作用的阻断对肿瘤学具有深远的影响，其中治疗剂例如派姆单抗(pembrolizumab)/纳武单抗(nivolumab)/西米普利单抗(cemiplimab)(抗PD-1)、阿特珠单抗(atezolizumab)/阿维单抗(avelumab)/德瓦鲁单抗(durvalumab)(抗PD-L1)、和伊匹单抗(ipilimumab)(抗CTLA-4)增强抗癌T细胞活性，并且在一些患者中产生显著的肿瘤消退。

本领域中需要另外且更有效的用于抑制T细胞抑制性受体和增强免疫治疗中T细胞应答的方法。本发明涉及本领域中的这种和其他未满足的需求。

发明概述

在一个方面中，本发明提供了用于增强T细胞活化和扩增的方法。所述方法需要使非癌性T细胞群与靶向剂-酶缀合物接触。所述靶向剂-酶缀合物包含(a)特异性结合T细胞上细胞表面分子的靶向部分，和(b)唾液酸酶或其酶活性片段。所述靶向剂-酶缀合物通过特异性地降解T细胞表面上的唾液酸来增强该细胞的活化和扩增。在一些实施方案中，缀合物中的靶向部分是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所靶向的T细胞表面分子是抑制性共受体。在这些实施方案的一些中，所靶向的T抑制性共受体是PD-1、CTLA-4、TIM-3、TIGIT或LAG-3。在这些实施方案的一些中，靶向剂是与抑制性共受体特异性结合的阻断抗体或其抗原结合片段。在多个实施方案中，所采用的阻断抗体可以是派姆单抗、纳武单抗、西米普利单抗、伊匹单抗和曲美木单抗。