[发明专利]制备阿帕鲁胺的改进方法

说明书

本发明涉及阿帕鲁胺，化合物(1)或其盐或溶剂化物的制备方法：本发明还涉及阿帕鲁胺的固体形式、阿帕鲁胺溶剂化物及其制备方法。本发明还涉及用于制备化合物(1)的方法中的中间体的固体形式。

本发明涉及制备式(1)化合物，即阿帕鲁胺(APALUTAMIDE)的改进方法：

本发明还涉及在所述制备化合物(1)的方法中使用的固体形式的中间体。本发明还涉及固体形式的阿帕鲁胺、阿帕鲁胺的溶剂化物及其制备方法。

发明背景

阿帕鲁胺，式(1)化合物，

化学上4-[7-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺是一种雄激素受体拮抗剂，可用于治疗非转移性去势耐受性前列腺癌。

阿帕鲁胺由加利福尼亚大学在WO2007126765A2中首次公开。该申请还描述了阿帕鲁胺的制备方法。所公开的方法的缺点是使用有毒试剂(氰化钠)和使用不适合大规模生产的微波加热。现有技术中公开了制备阿帕鲁胺的几种其他方法。Aragon Pharmaceuticals在WO2016100652和WO2016100645中描述的方法相对较长，并且使用有毒试剂(光气、氰化钠)。斯隆-凯特琳癌症研究所(Sloan-Kettering Institute for Cancer Research)在WO2008/119015A2中公开的方法也使用有毒试剂(硫光气、氰化钠)，以及该方法还使用不适合大规模生产的微波辐射。ScinoPharm的WO2018136001A1和Olon的WO2019229625A1中公开的方法的缺点是使用过量的5-异硫氰基-3-(三氟甲基)甲基吡啶腈，其是反应性化合物。这与相对高的反应温度一起导致产物的相对低的纯度，产物需要通过柱色谱纯化。

因此，需要改进的制备阿帕鲁胺的方法，该方法具有相对较短的反应时间和中间体和阿帕鲁胺的良好产率和纯度，不含有毒试剂，不需要柱色谱法纯化中间体或阿普鲁胺。

阿帕鲁胺的固体形式公开于例如Aragon Pharmaceuticals的WO2013184681A1或Watson Laboratories的WO2018112001A1或Mylan的WO2019135254A1或WO2019242439A1(Crystal Pharmaceutical)中。

仍然需要具有改进改进特性(例如结晶性或稳定性)的固体形式的阿帕鲁胺。

发明概述

本发明涉及制备式(1)化合物(即阿帕鲁胺)，或其盐的方法；

包括：

a.在非亲核碱存在下使化合物(2)与化合物(3)反应以获得化合物(4)，其中由非亲核性碱形成的共轭酸的pK_a值高于25。

R₁选自C₁-C₆烷基或取代的C₁-C₆烷基或芳基或取代的芳基

R₂选自烷基或取代的烷基或芳基或取代的芳基或C(O)R₃或C(O)OR₃

R₃选自C₁-C₆烷基或取代的C₁-C₆烷基或芳基或取代的芳基；

b.将化合物(4)转化为化合物(1)。

本发明还涉及分离化合物(1)或其溶剂化物的固体形式的方法。本发明还涉及用于制备化合物(1)的方法中的中间体的固体形式。