[发明专利]制备阿帕鲁胺的改进方法

权利要求书

1.一种制备化合物(1)或其盐的方法，

包括

a.在非亲核碱存在下使化合物(2)与化合物(3)反应以获得化合物(4)，其中由非亲核碱形成的共轭酸的pKa值高于25

R₁选自C₁-C₆烷基或取代的C₁-C₆烷基或芳基或取代的芳基

R₂选自烷基或取代的烷基或芳基或取代的芳基或C(O)R₃或C(O)OR₃

R₃选自C₁-C₆烷基或取代的C₁-C₆烷基或芳基或取代的芳基；

b.将化合物(4)转化为化合物(1)。

2.根据权利要求1的方法，其中R₁和R₂选自C₁-C₆烷基或取代的C₁-C₆烷基。

3.根据权利要求1或2的方法，其中R₁和R₂是CH₃。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述非亲核碱选自双(三甲基硅烷基)胺基锂或双(三甲基硅烷基)胺基钠或双(三甲基硅烷基)胺基钾或氢化钠或氢化钾或二异丙基胺基锂或二乙基胺基锂或二环己基胺基锂或2,2,6,6-四甲基哌啶锂或Hauser碱或turbo-Hauser碱。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述碱是双(三甲基硅烷基)胺基锂或双(三甲基硅烷基)胺基钠或双(三甲基硅烷基)胺基钾。

6.权利要求1至5中任一项所述的方法，其中反应步骤a.在二甲基甲酰胺或四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中进行。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述转化步骤b.包括使化合物(4)与甲胺或其盐反应。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中化合物(2)通过包括使化合物(5)与酸和醇R₂OH反应的方法制备，R₂选自烷基或取代的烷基或芳基或取代的芳基或C(O)R₃或C(O)OR₃

R₃选自C₁-C₆烷基或取代的C₁-C₆烷基或芳基或取代的芳基

9.根据权利要求8所述的方法，其中醇R₂OH是甲醇。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中化合物(5)是通过使化合物(6)和化合物(7)或其盐在保护气体下反应制备的，其中保护气体在反应混合物上方流动：

R₁选自C₁-C₆烷基或取代的C₁-C₆烷基或芳基或取代的芳基。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述保护气体是氩气或氮气。

12.根据权利要求10或11所述的方法，其中惰性气体以1至100升/分钟的速率在反应混合物上方流动。

13.化合物(2A)的固体形式，形式A

其特征在于XRPD图案具有2θ值10.2°、14.5°和17.4°2θ(±0.2°2θ)。