[发明专利]表达G-肌聚糖的腺相关病毒载体的全身递送和肌营养不良症的治疗

说明书

本文描述了治疗肌营养不良症的方法，其包括施用重组AAV(rAAV)scAAVrh74.MHCK7.hSGCG载体；在患者中表达γ‑肌聚糖基因的方法；包含所述rAAV的药物组合物；以及产生所述rAAV的方法。

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2020年9月8日提交的美国临时申请号63/075,697的权益，其内容通过引用整体并入本文。

序列表

本申请含有已经以ASCII格式电子递交的序列表，并且该序列表据此以引用方式整体并入。2021年8月24日创建的所述ASCII拷贝名为8186WO00_Sequence_Listing_ST25.txt且大小为23千字节。

技术领域

本文描述了治疗载体，诸如表达γ-肌聚糖的AAV载体，以及使用这些载体减少和预防患有肌营养不良症的受试者中的纤维化的方法。

背景技术

2C型肢带型肌营养不良症(LGMD)(LGMD2C)是一种常染色体隐性病症，由编码γ-肌聚糖(SGCG)的基因突变引起，从而导致功能蛋白的丧失。它表现为进行性肌营养不良症，开始于环带肌，然后扩展到下肢和上肢肌肉，并且也可出现在膈肌(DIA)和心脏(HRT)，从而导致特定患者的呼吸和心力衰竭。LGMD2C没有获得批准的疾病缓解疗法。因此，需要用于LGMD2C患者的有效疗法。

发明内容

本文描述了表达γ-肌聚糖基因的基因治疗载体，例如AAV；以及将γ-肌聚糖递送至肌肉，以减少和/或预防纤维化，和/或增加肌肉力量，和/或治疗患有肌营养不良症的哺乳动物受试者的方法。

在一个方面，本文描述了一种治疗有需要的受试者的肌营养不良症的方法，其包括向有需要的受试者施用重组腺相关病毒(rAAV)scAAVrh74.MHCK7.hSGCG的步骤，其中rAAV使用全身施用途径并且以基于作为定量标准的超螺旋质粒为约2x10¹²vg/kg至约5.0x10¹⁴vg/kg或基于作为定量标准的线性化质粒为3.0x10¹²vg/kg至约1.0x10¹⁴vg/kg的剂量来施用；其中与施用rAAV之前的血清肌酸激酶(CK)水平相比，在施用rAAV之后，受试者的血清CK水平降低。

在另一方面，提供了一种治疗有需要的受试者的肌营养不良症的方法，其包括施用重组腺相关病毒(rAAV)scAAVrh74.MHCK7.hSGCG的步骤，其中与施用rAAV之前的γ-肌聚糖基因表达水平相比，在施用rAAV之后，受试者的细胞中的γ-肌聚糖基因表达水平增加；其中与施用rAAV之前的γ-肌聚糖阳性纤维数量相比，在施用rAAV之后，受试者的肌肉组织中的γ-肌聚糖阳性纤维数量增加；或其中与施用rAAV之前的所述受试者的运动功能相比，所述受试者的运动功能得到改善，并且其中运动功能通过100米计时步行测试和/或NSAD来确定。在实施方案中，与施用rAAV之前的所述受试者的NSAD相比，所述受试者的NSAD增加。