[发明专利]用于诊断和/或监测纤维化的化合物

说明书

提供了一种组合物，其包含：(i)式I化合物：或其药学上可接受的盐，和(ii)核素M，或者所述式I化合物和/或所述核素M的药学上可接受的盐；其中C是选自由以下组成的组的螯合剂：1,4,7,10‑四氮杂环十二烷‑1,4,7,10‑四乙酸(DOTA)、1,4,7‑三氮杂环壬烷‑1,4,7‑三乙酸(NOTA)、1,4,8,11‑四氮杂环十四烷‑1,4,8,11‑四乙酸(TETA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、去铁胺B(DFO)、1,4,7‑三氮杂环壬烷‑1‑戊二酸‑4,7‑乙酸(NOTAGA)、2‑[4,7,10‑三(羧甲基)‑1,4,7,10‑四氮杂‑1‑环十二烷基]戊二酸(DOTAGA)和前述螯合剂中任一种的衍生物；L(式L)是链接剂：其中：m是从1至20范围内的整数；以及X是NH或C(O)，并且与螯合剂的C(O)或NH部分形成酰胺键，即C(O)NH；p是0或1；Q是以下的肽：SEQ ID NO:1的肽，与SEQ ID NO:1具有至少88.8％同一性的SEQ IDNO:1的肽类似物；和/或SEQ ID NO:1的肽，与SEQ ID NO:1具有至少88.8％同一性的SEQ ID NO:1的肽类似物，且其中C‑端基COOH可被CONHsubgt;2/subgt;取代；以及M选自由以下组成的组：supgt;68/supgt;Ga、supgt;18/supgt;F、supgt;64/supgt;Cu、supgt;44/supgt;Sc、supgt;89/supgt;Zr、supgt;111/supgt;In、supgt;67/supgt;Ga、supgt;99m/supgt;Tc、Mn、Gd、supgt;177/supgt;Lu和supgt;86/90/supgt;Y。所述组合物可用于诊断和/或监测纤维化。

技术领域

本公开涉及包含非环肽、链接剂(linker)、螯合剂和核素(诸如放射性核素)的新型化合物。所述化合物可以用作示踪剂，诸如放射性示踪剂，用于诊断和/或监测纤维化，诸如发生在患者的肝、肾、心、脑、胰和肺中的纤维化。本公开还涉及用于制备所述化合物的方法、可用作上述方法中的中间体的化合物以及用于诊断和/或监测患者中的纤维化的方法。

背景技术

纤维化是结缔组织的形成，其可能在正常生理学中作为对损伤的反应而发生，这已知为瘢痕形成。然而，构成纤维化的病理形成的结缔组织的过量形成和沉积是多种不同患病组织(例如肝(liver)、肾(kidney)、心(heart)、脑(brain)、胰(pancreas)和肺(lung))中的重要特征。纤维化的病理形成是由于胶原蛋白、特别是I型胶原蛋白的产生和沉积增加，这导致组织弹性的丧失和器官功能的进行性丧失。已经发现纤维化涉及多种涉及器官诸如肝、肾、心、脑、胰和肺的流行性和严重疾病。

目前针对纤维化疾病(即纤维化)的治疗主要靶向炎性级联，但开发新型治疗的努力已证明是非常具有挑战性的。治疗目的是减缓纤维化过程。到目前为止，遗憾的是，没有可用的药物可以逆转纤维化。除了开发靶向炎性系统的药物的挑战之外，纤维化疾病通常缺乏可靠的生物标志物。已经开发了几种临床前疾病模型，但在许多情况下，它们遭受从小鼠到人的“可转换性”。当这可行时，可以从活检样品确定纤维化疾病的诊断。但是很大程度上缺乏如药物开发中所需的精确且重复地测量纤维化过程中的变化的方法。对于纤维化肝病，磁共振弹性成像(MRE)用作肝硬度的非侵入性生物标志物，但是对于大多数纤维化疾病诸如非侵入性方法尚不可用。当然，非侵入性方法比侵入性方法(诸如活组织检查)更理想，因为非侵入性方法更方便，可以重复进行，并且与伤害患者的更低风险相关联。因此，已经提出了用于检测纤维化的其他非侵入性诊断方法。

核医学与生物学(Nuclear Medicine and Biology)，41(2014)728-736公开了⁶⁸Ga标记的胶原蛋白类似物的合成和临床前评估，用于通过正电子发射断层扫描(PET)成像和纤维化定量。制备类似物并旨在与纤维化组织中过表达的胶原蛋白结合，因为胶原蛋白是可以在纤维化的分子成像中靶向的生物标志物，所述分子成像提供纤维化组织的直接鉴定。公开了示踪剂显示出来自除肾和膀胱之外的大多数器官的明显的冲洗模式。