[发明专利]1,3,5-三嗪基苯并咪唑的制备

说明书

本文描述了1,3,5‑三嗪基苯并咪唑以及合成过程中使用的化学中间体的制备。

交叉引用

本国际专利申请要求2020年4月7日提交的美国临时专利申请号63/006,564的权益，该临时申请的全部内容通过引用并入本文。

背景技术

磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)是一组脂质激酶，其将磷酸肌醇的3-羟基磷酸化。它们分为至少三类(I、II和III类)，并且在细胞信号传导中发挥重要作用(Stephens等人,Curr.Opin.Pharmacol.2005,5,357)。I类酶根据其激活机制进一步分为Ia类和Ib类。Ia类PI3K是由催化亚单位(p110α、p110β、或p110δ)与调节性p85亚单位复合而成的异二聚体结构，而Ib类PI3K(p110γ)结构相似，但缺乏p85调节亚单位，而是由异三聚体G蛋白的βγ亚单位激活(Walker等人,Mol.Cell.2000,6,909)。

PI3K在正常组织生理学中发挥多种作用(FoukasShepherd,Biochem.Soc.Trans.2004,32,330；Shepherd,Acta Physiol.Scand.2005,183,3)，其中p110α在癌症生长中具有特殊作用，p110β在整合素α_IIβ₃介导的血栓形成中具有特殊作用(Jackson等人,Nat.Med.2005,11,507)，且p110γ在炎症、类风湿性关节炎和其他慢性炎症状态中具有特殊作用(Barber等人,Nat.Med.2005,11,933；Camps等人,Nat.Med.2005,11,936；Rommel等人,Nat.Rev.2007,7,191；和Ito,等人,J.Pharm.Exp.Therap.2007,321,1)。因此，需要PI3K抑制剂及其制造方法来治疗癌症和/或炎症疾病。

发明内容

在一个方面，本文描述的是制备化合物G的方法：

包括在碱、催化剂和溶剂存在下使化合物E与化合物F接触：

在一些实施方案中，碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、哌啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺和三乙胺。在一些实施方案中，碱是碳酸钾。

在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷或甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是四氢呋喃。