[发明专利]免疫调节剂

说明书

根据本公开文本，已经发现与PD‑L1结合并且能够抑制PD‑L1与PD‑1和CD80的相互作用的化合物。这些大环化合物展现体外免疫调节功效，从而使其成为用于包括癌症和感染性疾病在内的各种疾病的治疗的治疗候选物。

相关申请的交叉引用

本PCT申请主张2020年3月16日提交的美国临时申请号62/989,940的优先权益，将其通过引用以其整体并入。

技术领域

本公开文本提供与PD-L1结合并且能够抑制PD-L1与PD-1和CD80的相互作用的大环化合物。这些大环化合物展现体外免疫调节功效，从而使其成为用于包括癌症和感染性疾病在内的各种疾病的治疗的治疗候选物。

背景技术

程序性死亡蛋白1(PD-1)是CD28受体家族的抑制性成员，所述受体家族还包括CD28、CTLA-4、ICOS和BTLA。PD-1表达于激活的B细胞、T细胞和髓样细胞上。

PD-1蛋白是一种55kDa的I型跨膜蛋白，其是Ig基因超家族的一部分。PD-1含有膜近端免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和膜远端酪氨酸转变基序。虽然PD-1在结构上与CTLA-4类似，但它缺少MYPPY基序，所述基序对于CD80 CD86(B7-2)结合至关重要。已经鉴定出PD-1的两个配体，PD-L1(B7-H1)和PD-L2(b7-DC)。已显示在与表达PD-L1或PD-L2的细胞相互作用后，表达PD-1的T细胞的激活下调。PD-L1和PD-L2二者均是与PD-1结合但是不与其他CD28家族成员结合的B7蛋白家族成员。PD-L1配体在各种人类癌症中是丰富的。PD-1与PD-L1之间的相互作用导致肿瘤浸润淋巴细胞的减少、T细胞受体介导的增殖的减少、以及癌性细胞的免疫逃逸。免疫抑制可以通过抑制PD-1与PD-L1的局部相互作用被逆转，并且所述效应在PD-1与PD-L2的相互作用也被阻断时是加和性的。

还已经显示PD-L1与CD80相互作用。已经显示表达免疫细胞上的PD-L1/CD80的相互作用是一种一致性相互作用。显示此相互作用的阻断消除了此抑制性相互作用。

当表达PD-1的T细胞接触表达其配体的细胞时，响应于抗原刺激的功能活性(包括增殖、细胞因子分泌和细胞毒性)降低。PD-1/PD-L1或PD-L2相互作用在感染或肿瘤的消退过程中或自我形成过程中下调免疫应答。慢性抗原刺激(如在肿瘤疾病或慢性感染期间发生的慢性抗原刺激)产生这样的T细胞，其表达升高水平的PD-1并且在对慢性抗原的活性方面是功能失调的。这被称为“T细胞耗竭”。B细胞也展示PD-1/PD配体抑制和“耗竭”。

已经显示使用针对PD-L1的抗体阻断PD-1/PD-L1连接在许多系统中恢复并增强T细胞激活。患有晚期癌症的患者受益于使用针对PD-L1的单克隆抗体的疗法。肿瘤和慢性感染的临床前动物模型已经显示，通过单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1途径可以增强免疫应答并导致肿瘤排斥或感染控制。经由PD-1/PD-L1阻断的抗肿瘤免疫疗法可以加强针对多种组织学上不同的肿瘤的治疗性免疫应答。

在患有慢性感染的系统中，对PD-1/PD-L1相互作用的干扰引起T细胞活性增强。在患有慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染的小鼠中，对PD-L1的阻断引起改进的病毒清除和恢复的免疫力。感染HIV-1的人源化小鼠显示出增强的针对病毒血症和CD4+ T细胞病毒性耗尽的保护。通过针对PD-L1的单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1可以恢复来自HIV患者的T细胞的体外抗原特异性功能。

还已经显示阻断PD-L1/CD80相互作用可以刺激免疫力。已经显示对PD-L1/CD80相互作用的阻断导致的免疫刺激通过与对其他PD-1/PD-L1或PD-1/PD-L2相互作用的阻断组合而有所增强。