[发明专利]有改善的血脑屏障通透性且更好地滞留在脑瘤中的可扩展的甲状腺整联蛋白拮抗剂的组合物

说明书

本申请提供化合物/组合物、合成方法、应用方法。该化合物/组合物直接指向与聚合物结合的甲状腺整联蛋白拮抗剂。该化合物/组合物进一步包括额外的取代基，所述额外的取代基也与所述聚合物结合。该化合物/组合物展现了穿过血脑屏障的吸收增加以及在其中和在肿瘤内的滞留增加。所述化合物/组合物还可包括改善的合成可扩展性、改善的纯度、改善的水溶性、以及固体产物或中间产物。该化合物/组合物可展现了改善的抗血管生成效果，以及对疾病，特别是要求血脑屏障通透性的癌症，诸如恶性胶质瘤(GBM)的改善的功效。

技术领域

本发明一般涉及改善的甲状腺激素受体拮抗剂(称为“甲状腺整联蛋白拮抗剂”)化合物以及包含该化合物的组合物、使用该化合物和组合物用于治疗疾病的方法，以及合成方法。更特别是，本发明涉及包含与聚合物结合的α-V-β-3(αvβ3)整联蛋白-甲状腺激素受体拮抗剂，其中该聚合物还与另一取代基或官能团结合。所公开的化合物和应用该化合物的组合物都具有改善的血脑屏障通透性和滞留，改善的合成可扩展性、水溶性、和/或固体产物或中间物。该化合物也易于进行可扩展的纯化，例如通过正相色谱进行。由于穿过血脑屏障的通透性增加以及脑瘤中的滞留增加，所公开的组合物和化合物对治疗某些疾病，例如恶性胶质瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、中枢神经系统淋巴瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、转移性脑瘤、垂体瘤、原始神经外胚层肿瘤(PNET)、以及其他与脑部相关的疾病特别有效。

背景技术

整联蛋白是细胞表面黏附受体的超家族，其控制细胞与固定的细胞外环境的附接，包括对细胞外基质(ECM)以及其他细胞的附接。对细胞而言，黏附是至关重要的，它提供了定位、迁移路线、生长和分化的信号。整联蛋白直接参与许多正常身体情况和病理情况，因此其是治疗干预的主要靶标。整联蛋白是整体跨膜蛋白，为异二聚体，其特异性结合取决于14条α-链中的哪条与8条β-链中的哪条结合。整联蛋白划分为四个重叠的亚族，包括β1链、β2链、β3链、或αv链。细胞可以表达来自每个亚族中几种不同的整联蛋白。在过去的几十年里，已经显示整联蛋白是参与细胞黏附的主要受体，因此可能是用于治疗干预的合适靶标。整联蛋白αvβ3调控细胞生长和存活，因为在某些情况下，这些受体的连接可能诱导肿瘤细胞中的细胞凋亡。抗-αvβ3抗体、RGD多肽、以及其他整联蛋白拮抗剂对细胞黏附的破坏已被证明能减缓肿瘤生长，例如环肽西仑吉肽(Cilengitide)，其在III期临床恶性胶质瘤实验中失败，因为其血脑屏障通透性有限且脑瘤内滞留有限。

申请人此前已经公开了包含与αvβ3整联蛋白甲状腺拮抗剂结合的不可裂解聚合物的化合物和组合物及其相关的方法，例如在美国专利申请第15/616，637号，即目前的美国专利第10,201,616号，以及美国专利申请第16/223,176号中已经公开，这两份专利申请的所有内容都将通过引用并入本文中。

此外，申请人先前已经公开了包含αvβ3整联蛋白甲状腺拮抗剂、去甲肾上腺素转运体靶标或儿茶酚胺转运体(例如，苄胍或其衍生物)靶标的化合物、组合物和方法，以及相关的方法，例如在美国专利申请第15/950,870号，即目前的美国专利第10,328,043号，以及美国申请第16/398,342号中已经公开，这两份专利申请的所有内容都将通过引用并入本文中。

虽然在这些先前的申请和授权专利中所描述的化合物、组合物和方法是对当时现有技术的改善，但是这些化合物和组合物可能存在一个或多个缺陷，包括血脑屏障通透性低、合成可扩展性差、不具有水溶性、以及缺乏固体产物或中间物的形成。还可能出现纯化困难。所公开的化合物和包括这些化合物的组合物在这些领域中仍有改善，并且在治疗恶性胶质瘤、其他脑瘤和类似的疾病中展现了出乎意料的功效。