[发明专利]包含GLP-1激动剂和组氨酸的固体组合物

说明书

本发明涉及包含GLP‑1激动剂的稳定化的固体药物组合物。本发明进一步涉及这类组合物的制备方法，及其在医学中的用途。

技术领域

本发明涉及包含GLP-1激动剂和组氨酸的固体药物组合物、其制备方法及其在医学中的用途。

序列表的援引并入

名称为“序列表(SEQUENCE LISTING)”的序列表为4KB，创建于2021年4月22日，并且通过引用并入本文。

背景技术

人GLP-1及其类似物具有低口服生物利用度。在口服给药后，人GLP-1及其类似物的暴露和生物利用度极低。人GLP-1及其类似物只有在用特定量的某些吸收促进剂配制时才能在口服给药后达到治疗相关的血浆浓度。

Steinert等人(Am J Clin Nutr,2010年10月；92:810–817)公开了包含GLP-1(7-36)酰胺和150mg N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠(SNAC)的片剂的口服给药。

WO 2010/020978公开了包含蛋白质和N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐(SNAC)的口服药物组合物。公开了含有N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸盐的GLP-1类似物的口服剂型的专利申请包括WO2012/080471、WO2013/189988、WO2013/139694、WO2013/139695和WO2014/177683。WO2019/149880和WO2019/215063中描述了进一步改进的制剂。

与具体的制剂无关，GLP-1类似物的稳定性对于确保固体GLP-1组合物在储存期间保持功效以及通过延长产品的保质期进一步最小化药物组合物的浪费具有重要意义。此外，GLP-1类似物的稳定性也由于以下原因而具有重要意义，因为它会影响产品保质期内可行的储存温度，对于固体口服剂型而言，优选为环境室温。

发明内容

在一方面，本发明涉及包含GLP-1激动剂和组氨酸的固体组合物。在一个实施方案中，本发明涉及包含GLP-1激动剂、吸收促进剂或递送剂和组氨酸的固体组合物。

根据本发明的组合物包含平衡量的GLP-1激动剂和组氨酸。

发明人惊奇地发现，当用相对少量的组氨酸制备组合物时，观察到GLP-1激动剂的稳定性增加。

本发明的一方面涉及固体组合物，其包含：

i)GLP-1激动剂，和

ii)组氨酸。

本发明的一个实施方案涉及固体药物组合物，其包含：

i)GLP-1激动剂，

ii)递送剂，和

iii)组氨酸。

本发明的一个实施方案涉及固体药物组合物，其包含：

i)GLP-1激动剂，

ii)N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)的盐，和iii)组氨酸

其中组氨酸的摩尔数至少等于GLP-1激动剂的摩尔数的一半。

在一个实施方案中，所述固体药物组合物包含：

i)0.5-100mg GLP-1激动剂，如司美格鲁肽、GLP-1激动剂B或GLP-1激动剂C，

ii)50-750mg的N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸(NAC)的盐，如NAC的钠盐(SNAC)，和

iii)0.01-200mg组氨酸。