[发明专利]用于干燥舒更葡糖的方法

说明书

本发明涉及用于制备具有低有机溶剂(优选地水混溶性有机溶剂，更优选地乙醇、异丙醇和/或丙酮)含量的舒更葡糖或其盐(优选地舒更葡糖钠)的方法。该方法包括将舒更葡糖或其盐(优选地舒更葡糖钠)暴露于具有高相对湿度的介质。

本发明涉及制备具有低有机溶剂含量的6-过-脱氧-6-过-(2-羧乙基)硫代-γ-环糊精或其盐的方法。

发明背景

舒更葡糖是6-过-脱氧-6-过-(2-羧乙基)硫代-γ-环糊精的国际公认的非专有名称(INN)，并且具有C₇₂H₁₁₂O₄₈S₈的经验式和2002.18g/mol的分子量。

舒更葡糖的八钠盐(化合物I)，在下文中被称为舒更葡糖钠，已知在由罗库溴铵或维库溴铵引起的神经肌肉阻滞的逆转中有治疗作用。在欧洲和美国，舒更葡糖钠以Bridion^TM的名称销售。

舒更葡糖在美国专利RE44,733中有所描述。具体而言，这个专利的实施例4公开了舒更葡糖钠的制备，所述舒更葡糖钠通过过滤从水和乙醇的混合物中分离，然后在没有指定干燥条件的情况下干燥。未提供残留有机溶剂(在这种情况下为乙醇)的量。

文献中公开了用于制备舒更葡糖钠的几种方法，例如WO2020058987A1、WO2020201930A1、WO2020028448A1、WO2019193198A1、WO2019002610A1、WO2019159191A1、WO2019102009A1、WO2018185784A1、WO2017163165A1、WO2017084401A1、WO2017144734A2、US2018251575A1、WO2016194001A1、WO2014125501A1和WO2012025937A1。在这些参考文献中，舒更葡糖钠是使用标准干燥条件干燥的，诸如在不同温度下干燥或在真空下在不同温度下干燥。这些参考文献中没有给出干燥的舒更葡糖钠的残留有机溶剂的量。

WO2019184773A1公开了用于除去舒更葡糖钠中的气相杂质(即残留有机溶剂)的方法。该公开的方法包括几个步骤：(1)将粗制舒更葡糖钠溶解在水中；(2)在常压或减压下蒸馏；和(3)：将步骤(2)得到的水溶液冷冻干燥或喷雾干燥。因此，为了相当多地减少舒更葡糖钠中有机溶剂的存在，公开的方法需要几个步骤以及一些复杂且昂贵的非标准蒸发技术，诸如冷冻干燥或喷雾干燥。

在现有技术的其他参考文献中，例如US2019062459A1和US2019062460A1，舒更葡糖钠是使用喷雾干燥进行干燥的。

CN110615860公开了纯化的方法，其包含以下步骤：将含有残留溶剂的舒更葡糖钠溶解在水中，浓缩，然后在标准条件下(例如在减压条件下)干燥。浓缩的步骤涉及在40℃至70℃的温度和-0.080至-0.098MPa的相对真空度下工作。这个方法难以工业化应用，因为难以确定在浓缩步骤中必须除去多少水分含量以确保技术上可行地舒更葡糖钠的分离，例如通过过滤，同时鉴于舒更葡糖钠在水中的高溶解度而不会损失很多产量。

现有技术中的参考文献均未规定干燥方法期间的湿度条件。

残留在药物中的有机溶剂的毒性或致癌性引起了越来越多的关注，并且药物管理部门要求对有机溶剂残留量施加限制。因此，为了确保药物产品的质量和安全，加强对药物中有机溶剂残留的控制是很重要的。

关于药物中有机溶剂的含量的限制值，指导显示在ICH指南Q3C(R6)中。这个指南的目的是为患者的安全推荐药物中残留溶剂的可接受量。当然，期望的是在这个范围具有更少的量。

本发明的发明人已经发现舒更葡糖或其盐(特别是舒更葡糖钠)对有机溶剂(特别是对水混溶性有机溶剂)表现出高亲和力，因此已经观察到通过使用工业制造工厂中使用的标准干燥方法(诸如真空干燥)，不可能满足上述关于舒更葡糖及其盐类(特别是舒更葡糖钠)的指南的限制值。