[发明专利]使用BTK抑制剂2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈治疗膜性肾病、IgG4相关疾病和抗磷脂综合征

说明书

本公开文本提供了治疗哺乳动物的选自膜性肾病(MN)、IgG4相关疾病和抗磷脂综合征(APS)的疾病的方法，所述方法使用例如治疗有效量的BTK抑制剂2‑[(3R)‑3‑[4‑氨基‑3‑(2‑氟‑4‑苯氧基‑苯基)吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基]哌啶‑1‑羰基]‑4‑甲基‑4‑[4‑(氧杂环丁烷‑3‑基)哌嗪‑1‑基]戊‑2‑烯腈或其药学上可接受的盐。

本申请要求2020年1月6日提交的美国临时申请号62/957,724和2020年6月15日提交的美国临时申请号63/039,200的优先权权益，将其各自的内容通过引用以其整体并入本文。

本公开文本提供了治疗选自膜性肾病(MN)、IgG4相关疾病和抗磷脂综合征(APS)的疾病的方法，所述方法使用治疗有效量的具有以下结构的2-[(3R)-3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈(本文也称为化合物(I)、PRN1008和利扎鲁替尼)：

或其药学上可接受的盐。化合物(I)中的烯碳处的线表示化合物(I)或其药学上可接受的盐可以是(E)异构体、(Z)异构体、或(E)与(Z)异构体的混合物。

化合物(I)披露于2013年9月6日提交的PCT申请号PCT/US2013/058614的实施例31中。所披露的合成提供了需要通过柱色谱法纯化并且在除去溶剂后得到泡沫(可以被粉碎以获得粉末)的化合物(I)。

化合物(I)也称为PRN1008和利扎鲁替尼。化合物(I)及其药学上可接受的盐是有效的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。BTK酶是Tec家族非受体酪氨酸激酶的成员。BTK在大多数造血细胞(包括B细胞、肥大细胞和巨噬细胞)中表达。BTK在B细胞的开发和激活中起作用。BTK活性牵涉在若干种障碍和病症的发病机制中，所述障碍和病症如B细胞相关的血液癌症(例如，非霍奇金淋巴瘤和B细胞慢性淋巴细胞性白血病)和免疫介导的疾病(例如，类风湿性关节炎、移植物抗宿主病、干燥综合征、天疱疮、IBD、狼疮和哮喘)。

在本公开文本的一些实施方案中，至少约80％w/w、至少约85％w/w、至少约90％w/w、至少约95％w/w、至少约96％w/w、至少约97％w/w、或至少约99％w/w的化合物(I)或其药学上可接受的盐是(E)异构体。(E)与(Z)异构体的比率可以通过本领域熟知的方法计算。一种这样的方法是HPLC总面积归一化方法。

在一些实施方案中，使用化合物(I)或其药学上可接受的盐治疗的哺乳动物关于免疫抑制疗法是治疗幼稚的。在一些实施方案中，使用化合物(I)或其药学上可接受的盐治疗的哺乳动物关于任何免疫抑制疗法是治疗幼稚的。在一些实施方案中，所述哺乳动物是人类。

在一些实施方案中，所述哺乳动物先前已经用免疫抑制疗法治疗。在一些实施方案中，所述哺乳动物是人类。

在一些实施方案中，本公开文本提供了使用化合物(I)或其药学上可接受的盐作为免疫抑制疗法的替代疗法用于选自膜性肾病(MN)、IgG4相关疾病和抗磷脂综合征(APS)的疾病的方法。在一些实施方案中，本公开文本提供了使用化合物(I)或其药学上可接受的盐作为替代疗法用于选自膜性肾病(MN)、IgG4相关疾病和抗磷脂综合征(APS)的疾病的方法，其中将免疫抑制剂用作所述疾病的一线疗法或二线疗法。在一些实施方案中，使用化合物(I)或其药学上可接受的盐替代免疫抑制疗法。在一些实施方案中，将化合物(I)或其药学上可接受的盐与免疫抑制疗法组合使用。在一些实施方案中，本公开文本提供了使用化合物(I)或其药学上可接受的盐作为替代疗法用于选自膜性肾病(MN)、IgG4相关疾病和抗磷脂综合征(APS)的疾病的方法，其中将免疫抑制剂用作所述疾病的一线维持疗法或二线维持疗法。在一些实施方案中，使用化合物(I)或其药学上可接受的盐替代免疫抑制剂。在一些实施方案中，将化合物(I)或其药学上可接受的盐与免疫抑制剂组合使用。