[发明专利]一种化合物作为靶向磷酸甘油酸激酶PGK1的抑制剂的应用

说明书

本发明涉及药物的研发技术领域，尤其涉及一种化合物作为靶向磷酸甘油酸激酶PGK1的抑制剂的应用，所述化合物具有式Ⅰ所示的结构；其中，R₁选自式Ⅱ或式Ⅲ所示的结构；R₂、R₃、R₄和R₇独立的选自氢或C1～C30烷基；R₅选自经取代的或未经取代的C6～C30芳基；R₆选自氢、C1～C30烷基或卤素。本发明对具有式Ⅰ所示结构的化合物进行生物实验验证，通过PQ毒素诱导的果蝇模型发现所述化合物具有抗氧化应激作用；通过酶活实验发现化合物在一定范围内能激活PGK1；通过细胞缺氧缺血模型发现化合物具有神经保护作用；通过流式及western blot实验发现化合物具有抗炎，抑制细胞凋亡的作用。

技术领域

本发明涉及药物的研发技术领域，尤其涉及一种化合物作为靶向磷酸甘油酸激酶PGK1的抑制剂的应用。

背景技术

脑卒中(Cerebral Stroke)又称中风，是因脑部血管堵塞或破裂导致脑组织缺血缺氧， 进而造成脑组织损伤的一组疾病，具有发病率高、致残率高、死亡率高和复发率高的特点 (Stroke and stroke care in China:huge burden,significant workload,and anational priority. Stroke 2011,42,3651-3654.)。缺血性脑卒中最常见的发病原因是脑部供血血管内壁上有血 栓，脱落后导致动脉栓塞，引起急性神经细胞死亡和迟发型神经细胞死亡，后者主要是一 种程序性细胞死亡，即细胞凋亡(Delayed neuronal death inthe CA1 pyramidal cell layer of the gerbil hippocampus following transientischemia is apoptosis.J Neurosci 15,1001-1011.)，是脑 组织缺血缺氧性损伤后的主要病理改变(Programmed cell death in cerebral ischemia.J Cereb Blood FlowMetab 21,99-109)。脑卒中治疗研究者认为“血管再通+神经保护”治疗模式是 最佳的治疗策略(脑卒中治疗靶点和药物研究.中国药理学与毒理学杂志， 2016,30(12):1264-1272.)，但临床上并没有理想的神经保护药物可用。因此，迫切需要开发 新颖、具有神经保护作用的抗细胞凋亡药物，用于脑卒中的临床治疗(Neuroprotective strategiestargeting apoptotic and necrotic cell death or stroke.Apoptosis,2009, 14(4):469–477.)。

ɑ1肾上腺素受体拮抗剂特拉唑嗪(Terazosin，TZ)通过促进PGK1释放ATP，进而 激活分子伴侣Hsp90的活性，提高抗逆性，保护应激细胞，抑制细胞凋亡，缓解大鼠脑卒 中症状(Terazosin activates Pgk1 and Hsp90 to promote stressresistance.Nature ChemBio, 2015,11(1):19-25.)。TZ临床上作为降血压药物使用，在起到抑制细胞凋亡作用的同时，不 可避免的会带来血压降低的副作用。因此，TZ对于PGK1的激活作用存在一定的缺陷。所 以寻找新的靶向PGK1抗细胞凋亡抑制剂，对脑卒中治疗有重要的意义。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种化合物作为靶向磷酸甘油酸激酶 PGK1的抑制剂的应用。

本发明提供了一种化合物作为靶向磷酸甘油酸激酶PGK1的抑制剂的应用，所述化合 物具有式Ⅰ所示的结构；

其中，R₁选自式Ⅱ或式Ⅲ所示的结构；