[发明专利]一种普鲁卡因的制备方法

说明书

本发明公开了一种普鲁卡因的制备方法，其包括如下步骤：(1)搅拌状态下在反应容器中依次加入一定比例的二甲苯、4‑硝基苯甲酸和N,N‑二乙基乙醇胺，控制温度在140℃～150℃，反应回流12～36h后，停止加热，冷却至室温，得到硝基卡因溶液，用3～10％的盐酸水溶液进行萃取，上层为二甲苯溶液，下层为硝基卡因的盐酸盐水溶液；(2)取硝基卡因的盐酸盐水溶液到反应釜，再加入负载型钯‑钌双金属催化剂，并通入氢气至氢气压力为0.5～2.0MPa，控制反应温度为60～100℃进行水相加氢反应，充分反应后经后处理得到普鲁卡因。本发明方法工艺简单，绿色环保，并且产品的产率高。

(一)技术领域

本发明涉及一种硝基卡因水相加氢制备普鲁卡因的方法。

(二)技术背景

麻醉药在临床上发挥着非常重要的作用，局部麻醉药是一类能在用药局部可逆性的阻断感觉神经冲动发生与传递，简称“局麻药”。即在保持清醒的情况下，可逆的引起局部组织痛觉消失。最早应用的局麻药是从南美洲古柯树叶中提出的生物碱可卡因(cocaine)，由于可卡因毒性较强，有成瘾性，高压消毒易水解失效等缺点，使应用受到限制。为了寻找更理想的局部麻醉药，人们开始对可卡因的结构进行剖析、简化和改造。盐酸普鲁卡因又名奴佛卡因，化学名为4-氨基苯甲酸-2,2-二乙胺基乙酯盐酸盐，其结构式如下(式1)，是一种局部麻醉药，能阻断周围神经末梢和纤维的传导，使相应的组织暂时丧失感觉，而起麻醉作用。在医疗上广泛用于浸润麻醉、传导麻醉、脊椎麻醉、硬膜外麻醉，以及封闭疗法等方面，疗效切实，使用安全，刺激性及毒性均小，且无用药成瘾性。近年来，又经临床证明与其它药物制成复合制剂，能增强活力，防止衰老，故又可用于抗衰老疗法。随着临床用药的继续深入，该药物的市场需求巨大。

目前在现有技术中，普鲁卡因合成方法主要有以下路线:

1.酞氯化法：在该方法中，用到强腐蚀性的试剂氯化亚飒，因此本合成路线对设备要求高，同时氯化亚矾又有毒性，对劳动保护存在问题；

2.氯代乙酯法：本方法中，要用到98％的氯乙醇，再加上对硝基苯甲酸氯乙酯与二乙胺缩合需要高压设备，并且产率不高；

3.酯化铁粉还原法：本合成方法操作工序比较复杂，还需要用到大量的铁粉，并且得到普鲁卡因的成品率不高。

鉴于目前普鲁卡因的合成方法中，或多或少存在的技术缺陷，我们对此进行了全面、深入的科学实践研究，创造性的开发出了本发明中的合成技术路线，以解决上述现有的技术问题。

(三)发明内容

本发明的目的在于提供一种硝基卡因水相加氢制备普鲁卡因的方法，该方法工艺简单，绿色环保，并且产品的产率高。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种普鲁卡因的制备方法，包括如下步骤：

(1)搅拌状态下在反应容器中依次加入一定比例的二甲苯、4-硝基苯甲酸和N,N-二乙基乙醇胺，控制温度在140℃～150℃，反应回流12～36h后，停止加热，冷却至室温，得到硝基卡因溶液，用3～10％的盐酸水溶液进行萃取，上层为二甲苯溶液，下层为硝基卡因的盐酸盐水溶液；

(2)取硝基卡因的盐酸盐水溶液到反应釜，再加入负载型钯-钌双金属催化剂，并通入氢气至氢气压力为0.5～2.0MPa，控制反应温度为60～100℃进行水相加氢反应，充分反应后经后处理得到普鲁卡因；