[发明专利]一种哌啶并嘧啶类化合物及其用途

说明书

本发明提供了一种哌啶并嘧啶类化合物及其用途，哌啶并嘧啶类化合物为下式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐。本发明化合物能够应用于针对KRASG12C突变蛋白相关癌症的治疗药物中，KRASG12C突变蛋白相关癌症疾病选自：肺癌、结直肠癌、胰腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、食道癌、胆管癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、黑色素瘤、脑胶质瘤、淋巴癌、白血病。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种哌啶并嘧啶类化合物及其在制备针对KRASG12C突变蛋白相关癌症的治疗药物中的用途。

背景技术

RAS突变经常在恶性肿瘤中观察到并且支持癌症的各种标志，包括基因组不稳定性，细胞增殖，细胞凋亡的抑制，代谢的重编程，微环境的改变，免疫应答的逃避和转移的促进。与其对癌细胞功能的普遍影响一致，许多已建立的肿瘤模型中致癌KRAS的消退导致肿瘤消退，因此，RAS是一个潜在的非常有效的癌症治疗靶点。RAS突变看起来有多种功能类别，可能需要针对每个功能类别制定策略。

在RAS家族成员中，致癌突变最常见于KRAS(85％)，而NRAS(12％)和HRAS(3％)则较为少见。大多数RAS家族突变发生在氨基酸残基12、13和61处，在三维空间构象中，这些氨基酸残基多与GTP有直接相互作用。比如，氨基酸残基12处的甘氨酸突变为除脯氨酸以外的任何其它氨基酸均会产生空间阻断，阻止GAP蛋白进入KRAS，从而抑制GTP水解并导致高活性的GTP结合形式的KRAS显著增加。变异的KRAS占肺癌的30％，97％的KRAS变异发生在外显子2和3，包括氨基酸G12(39％)，G13和Q61。KRAS G12C是非小细胞肺癌中最常见的RAS突变，是美国癌症死亡的主要原因，临床上仍然没有直接和有效的药物，但近年该领域开始有了显著的进展。

2013年，Shokat等在《Nature》报道了突破性的结果，他们筛选设计的活性小分子能够在G12C处不可逆地与突变体半胱氨酸结合到KRAS效应区附近的一个小口袋，结合到这个口袋的小分子可以通过将蛋白质锁定在GDP结合的非活性状态来抑制KRAS活性。2016年，Wellspring公司在《癌症发现》上报道了靶向KRAS G12C小分子抑制剂ARS-853，虽然活性仍在微摩尔级，但完成了细胞及动物试验的概念验证。2018年，该公司又在《细胞》上公开了新一代靶向KRAS G12C小分子抑制剂ARS-1620。

美国专利US2018334454公开了一种靶向KRAS G12C小分子抑制剂AMG510，结构式如下所示在2019年6月举办的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，Amgen和Mirati都分别报道了其靶向KRAS G12C的小分子抑制剂已经开始了一期人体临床试验。通过抑制KRAS突变蛋白，从而抑制癌症细胞的生长，进而治疗肺癌、胰腺癌、结直肠癌等癌症看起来是一个很有希望的治疗手段。因此，该领域存在潜在的远未被满足的巨大药物需求。

发明内容

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种哌啶并嘧啶类化合物，为下式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，

其中，

R_1a为氢；

R_1b选自氢、氟、-CH₃、-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CH₂Cl、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂N(CH₃)₂、-CH₂N(CH₂CH₃)₂、

R₂选自氢、卤素或-OC_1-3烷基；