[发明专利]福莫特罗有关物质及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种福莫特罗有关物质及其制备方法和应用。该福莫特罗有关物质可作为标准品使用，对福莫特罗的药品质量进行控制研究。本发明还提供福莫特罗有关物质的制备方法，具有反应路线简短、条件温和、产率和纯度高的优点。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种福莫特罗有关物质及其制备方法和应用。

背景技术

福莫特罗(Fumarate)是由美国制药迈兰公司(Mylan)开发的一种长效的选择性肾上腺素β2受体激动药，分子式为C₁₉H₂₄N₂O₄，其化学名为N-(2-羟基-5-((S)-1-羟基-2-(((S)-1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺，结构式如I所示：

基于大量的临床实验研究结果，福莫特罗(Fumarate)已被多个国家和地区的医学指南推荐用于治疗支气管哮喘、慢性气管炎、喘息型支气管炎、肺气肿等气道阻塞性疾病所引起的呼吸困难，尤其适用于需要长期服用肾上腺素β2受体激动药的患者和夜间发作型的哮喘患者。但是，福莫特罗(Fumarate)药品也有一定的副作用，主要体现在震颤和心悸方面。

为了保证福莫特罗的药品纯度和质量，福莫特罗有关物质的研究未曾间断。例如，专利文献CN110376313A公开了一种检测富马酸福莫特罗或其相关制剂中非对映异构体杂质的方法；专利文献CN101531602B公开了一种HPLC法分析分离酒石酸福莫特罗中间体及其对映异构体的测定方法，用该方法可以快速的分离分析酒石酸福莫特罗中间体以及含酒石酸福莫特罗中间体制剂的对映异构体杂质的方法。

又如，专利文献CN 104655786 B公开了一种测定福莫特罗中间体及其有关物质的方法，并指明福莫特罗中间体、有关物质1、有关物质2、有关物质3、有关物质4、有关物质5：

专利文献CN103896795B公开了一种甲酰胺化合物及其中间体的制备方法和用途，公开了甲酰胺化合物6：

该专利文献同时指出，欧洲药典(EP7.0版)和美国药典(USP2010版)对杂质的限量要求为0.1％。

又如，还有已报到福莫特罗相关物质的结构如FMT-a～FMT-f所示：

关于福莫特罗及其可用盐的新合成工艺路线仍正在被持续研究中，福莫特罗及其可用盐的特定剂型产品的研究仍正在被持续研究中。在按既定工艺进行生产和正常贮藏过程中不可避免地还可能含有或产生并需要控制的杂质。

发明内容

基于此，有必要提供一种新的福莫特罗有关物质及其制备方法和应用。

本发明采用如下技术方案：

本发明提供一种福莫特罗有关物质，其为结构如下式所示的化合物A：

发明人团队通过对福莫特罗的大量合成路线研究探索中发现杂质化合物A的存在以及化合物A的细胞毒性作用，因此有必要对其进行质量控制。

本发明提供福莫特罗有关物质在福莫特罗药品质量控制中的应用，优选采用TCL或HPLC监测化合物A的含量。

本发明还提供上述福莫特罗有关物质的制备方法，包括如下步骤：采用(1-(4-甲氧基苯基)丙基-2-酮)(化合物I)与硼氢化钠发生还原反应，制备得中间体II；将中间体II与甲烷磺酰氯(CH₃ClO₂S)发生亲核取代反应，得到中间体III；在碱的作用下，中间体III和2,5-噁唑烷二酮反应，即得化合物A。