[发明专利]左旋泮托拉唑钠杂质及其制备方法

说明书

本发明提供一种左旋泮托拉唑钠杂质及其制备方法，所述杂质包括式I所示的杂质R和式II所示的杂质S；采用本发明的制备方法可获取高纯度的新杂质样品；左旋泮托拉唑钠新杂质有利于左旋泮托拉唑钠产品的质量控制，从而保证左旋泮托拉唑钠原料药的安全性。

技术领域

本发明属于医药化学技术领域，具体来说，涉及左旋泮托拉唑钠杂质及其制备方法。

背景技术

泮托拉唑适用于十二指肠溃疡、胃溃疡急性胃黏膜病变，复合性胃溃疡等急性上消化道出血的治疗。泮托拉唑是“左旋泮托拉唑钠”和“右旋泮托拉唑钠”的光学混合物，临床研究表明：泮托拉唑的药效主要来自于左旋泮托拉唑钠，而右旋泮托拉唑钠能引起一定的毒副作用。并进一步证实单一构型的左旋泮托拉唑钠的药效活性其抑制胃部损害的药效是泮托拉唑的2-4倍，但剂量却是泮托拉唑的一半，剂量的降低极大降低不良反应率，同时杜绝了右旋体引起的不良反应，因此安全性远优于泮托拉唑钠。

其中，左旋泮托拉唑钠的杂质研究是左旋泮托拉唑钠的关键技术难题。左旋泮托拉唑钠在酸性条件下，会产生多个杂质，为有效对左旋泮托拉唑钠进行质量控制，降解杂质的控制必不可少。

发明内容

本发明的第一目的在于提供以左泮托拉唑钠为原料，在酸性溶液下降解产生的左泮托拉唑钠杂质，所述杂质包括式I所示的杂质R和式II所示的杂质S：

进一步的，所述式I所示的杂质R的降解路线如下：

酸性条件下泮托拉唑经环合、水解断亚硫酰基生成亚磺酸，亚磺酸脱二氧化硫生成杂质K，杂质K继续水解脱吡啶环4位的甲基生成杂质R。

进一步的，所述式II所示的杂质S的降解路线如下：

酸性条件下泮托拉唑经环合，断亚硫酰基形成中间态Ⅰ，中间态Ⅰ中苯并咪唑环上氮原子进攻硫原子环合形成中间态Ⅱ，中间态Ⅰ与中间态Ⅱ经缩合形成中间态Ⅲ，中间态Ⅲ经氧化水解生成杂质S。

本发明第二目的在于提供具体的左旋泮托拉唑钠杂质的制备方法，包括下述步骤：

S1：以左泮托拉唑钠为原料，与酸性溶液搅拌溶解，搅拌溶解，加入体积比为1：1的氢氧化钠溶液-乙腈溶剂，于温度0～50℃搅拌0.5～2h，获得左旋泮托拉唑钠降解杂质溶液；

S2：将降解溶液在制备液相色谱仪上进行分离，收集降解杂质R、杂质S的洗脱液，收集完毕后，洗脱液用二氯甲烷进行萃取，合并有机相，室温下减压浓缩至干，分别得到式I所示的杂质R和式II所示的杂质S。

进一步的，所述酸性溶液为盐酸、醋酸、冰醋酸的一种或其组合；优选为盐酸。

进一步的，所述酸性溶液的浓度为0.8～1.2mol/L；所述酸性溶液和氢氧化钠溶液-乙腈溶剂的体积比为1：0.8～1.2，优选为1：1；所述氢氧化钠溶液的浓度为0.001mol/L。

进一步的，所述搅拌溶解的温度为20-35℃，时间为1h。

进一步的，所述制备液相色谱仪采用混合流动相进行分离，分离的色谱条件为：流动相A采用0.01mol/L磷酸氢二钾溶液，其中用磷酸调节pH值至7.0；流动相B采用乙腈；流速40ml/min；进样体积5～10ml。、

更进一步的，所述分离采用梯度洗脱方式：0min时，流动相A和流动性B的体积比为4:1；40min时，流动相A和流动性B的体积比为1:4；45min时，流动相A和流动性B的体积比为4:1；50min时，流动相A和流动性B的体积比为4:1。

本发明第三方面在于提供式I和式II所示的左旋泮托拉唑钠杂质在检测的左旋泮托拉唑钠方面的应用。

本发明的有益效果在于：