[发明专利]一种异帕米星的合成方法

说明书

本发明公开了一种异帕米星的合成方法，以庆大霉素B为原料，与金属螯合剂和(Boc)₂O作用得到中间体P1，中间体P1与Boc‑(S)‑异丝氨酸酯化得到中间体P2，中间体P2酸解脱保护得到异帕米星。中间体P1和中间体P2均采用重结晶方式精制，替代了现有技术中的离子交换柱层析分离法提纯，本发明的合成方法操作简单，周期短，废液少，易于工业化生产，且制备的异帕米星纯度高，异帕米星合成路径如下：

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，更具体涉及一种由庆大霉素B制备异帕米星的合成方法。

背景技术

异帕米星是美国先令公司和日本旭化成株式会社共同开发的一种半合成氨糖类抗生素，在临床上用于大肠杆菌、枸橼酸杆菌属、克雷伯氏杆菌属、肠杆菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、绿脓杆菌中，耐庆大霉素而对硫酸异帕米星敏感菌引起的感染症。

异帕米星的合成按照起始原料分为两类，一类是以庆大霉素B为起始原料，另一类是以西索米星为起始原料，这两类合成路线存在同一个问题，就是中间体和产品均为离子交换柱分离，周期长，废液多，生产空间大，设备多等，其生产带来的环保问题已经成为化工生产的重中之重。

因此，急需研究出一种更环保的异帕米星的新合成方法。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种异帕米星的合成方法，操作简单，周期短，废液少，易于工业化生产，且更环保。

根据本发明的一个方面，提供了一种异帕米星的合成方法，以庆大霉素B为原料，与金属螯合剂和(Boc)₂O作用得到中间体P1，中间体P1与Boc-(S)-异丝氨酸酯化得到中间体P2，中间体P2酸解脱保护得到异帕米星，所述中间体P1和中间体P2均采用重结晶方式精制，其合成方式包括以下步骤：

a：取庆大霉素B溶于甲醇中充分搅拌混合，加入金属螯合剂，冰浴反应一定时间，加入(Boc)₂O，室温反应过夜，滴加冰水混合均匀后，减压浓缩除去甲醇，加入乙酸乙酯，依次使用冰水、盐水、饱和碳酸氢钠洗涤，将有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩除去乙酸乙酯得到残渣1，残渣1加入重结晶试剂后升温至回流，溶液澄清停止加热降至室温，搅拌析晶，抽滤后得到滤饼1，将滤饼1真空干燥，得到中间体P1，中间体P1为白色固体，所述中间体P1的结构式如下：

b：将步骤a得到的中间体P1和反应试剂加入反应瓶中搅拌溶解，降温，Boc-(S)-异丝氨酸用反应试剂溶解后恒压滴入反应瓶中，滴加完毕保温反应一定时间进行中间体P1和Boc-(S)-异丝氨酸酯化反应，滴加冰水，自然升至室温，将有机层依次使用盐水、饱和碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥后浓缩至干得到残渣2，残渣2加入重结晶试剂，过夜抽滤后得到滤饼2，将滤饼2真空干燥，得到中间体P2，中间体P2为白色固体，所述中间体P2的结构式如下：

c：将步骤b得到的中间体P2和反应试剂加入反应瓶中搅拌溶解，加入酸解试剂，室温反应过夜，减压浓缩得到残渣3，残渣3中加入去离子水，冻干得到白色固体的异帕米星，异帕米星的结构式如下：

作为本发明的进一步改进，所述步骤a中，所述金属螯合剂选自醋酸锌、醋酸铜、特戊酸锌中的一种或多种，优选为醋酸锌。

作为本发明的进一步改进，所述步骤a中，所述重结晶试剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、环己烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种混合，优选为二氯甲烷和/或甲醇。

作为本发明的进一步改进，所述步骤b中，所述反应试剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、DMF、DMSO中的一种或多种，优选为二氯甲烷。