[发明专利]一种异帕米星的合成方法

权利要求书

1.一种异帕米星的合成方法，其特征在于，以庆大霉素B为原料，与金属螯合剂和(Boc)₂O作用得到中间体P1，中间体P1与Boc-(S)-异丝氨酸酯化得到中间体P2，中间体P2酸解脱保护得到异帕米星，所述中间体P1和中间体P2均采用重结晶方式精制，其合成方式包括以下步骤：

a：取庆大霉素B溶于甲醇中充分搅拌混合，加入金属螯合剂，冰浴反应一定时间，加入(Boc)₂O，室温反应过夜，滴加冰水混合均匀后，减压浓缩除去甲醇，加入乙酸乙酯，依次使用冰水、盐水、饱和碳酸氢钠洗涤，将有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩除去乙酸乙酯得到残渣1，残渣1加入重结晶试剂后升温至回流，溶液澄清停止加热降至室温，搅拌析晶，抽滤后得到滤饼1，将滤饼1真空干燥，得到中间体P1，中间体P1为白色固体，所述中间体P1的结构式如下：

b：将步骤a得到的中间体P1和反应试剂加入反应瓶中搅拌溶解，降温，Boc-(S)-异丝氨酸用反应试剂溶解后恒压滴入反应瓶中，滴加完毕保温反应一定时间进行中间体P1和Boc-(S)-异丝氨酸酯化反应，滴加冰水，自然升至室温，将有机层依次使用盐水、饱和碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥后浓缩至干得到残渣2，残渣2加入重结晶试剂，过夜抽滤后得到滤饼2，将滤饼2真空干燥，得到中间体P2，中间体P2为白色固体，所述中间体P2的结构式如下：

c：将步骤b得到的中间体P2和反应试剂加入反应瓶中搅拌溶解，加入酸解试剂，室温反应过夜，减压浓缩得到残渣3，残渣3中加入去离子水，冻干得到白色固体的异帕米星，异帕米星的结构式如下：

2.根据权利要求1所述的异帕米星的合成方法，其特征在于，所述步骤a中，所述金属螯合剂选自醋酸锌、醋酸铜、特戊酸锌中的一种或多种，优选为醋酸锌。

3.根据权利要求2所述的异帕米星的合成方法，其特征在于，所述步骤a中，所述重结晶试剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、环己烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种混合，优选为二氯甲烷和/或甲醇。

4.根据权利要求1所述的异帕米星的合成方法，其特征在于，所述步骤b中，所述反应试剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、DMF、DMSO中的一种或多种，优选为二氯甲烷。

5.根据权利要求4所述的异帕米星的合成方法，其特征在于，所述步骤b中，所述重结晶试剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、环己烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种混合，优选为乙腈。

6.根据权利要求5所述的异帕米星的合成方法，其特征在于，所述步骤b中，中间体P1和Boc-(S)-异丝氨酸酯化反应的时间为6h，酯化反应的温度为-100℃～室温，该温度优选为-50～-60℃。

7.根据权利要求1所述的异帕米星的合成方法，其特征在于，所述步骤c中，所述酸解试剂选自三氟乙酸、乙酸、硫酸、盐酸、磷酸中的一种或多种，优选为三氟乙酸。

8.根据权利要求7所述的异帕米星的合成方法，其特征在于，所述步骤c中所用的反应试剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、乙腈中的一种或多种，优选为二氯甲烷。

9.根据权利要求1所述的异帕米星的合成方法，其特征在于，所述步骤c中酸解温度为0℃～100℃，优选为室温，。

10.根据权利要求1所述的异帕米星的合成方法，其特征在于，所述步骤a中滤饼1真空干燥的温度为40℃，所述步骤b中滤饼2真空干燥的温度为45℃。