[发明专利]环丁胺端基的二硬脂酰磷脂酰胆碱及其制备方法

说明书

本发明公开了一种环丁胺端基的二硬脂酰磷脂酰胆碱及其制备方法，包括：S1.在催化剂的作用下，环氧丙烷与四氢吡咯发生加成开环反应，得到环丁基乙醇胺；S2.在缚酸剂的存在下，二硬脂酸甘油酯与三氯氧磷反应，得到磷酰氯中间体；S3.在缚酸剂的存在下，环丁基乙醇胺与磷酰氯中间体于溶剂中反应，得到所述环丁胺端基的二硬脂酰磷脂酰胆碱。本发明的环丁胺端基的二硬脂酰磷脂酰胆碱，在合成过程中无需使用易燃易爆的二甲胺与环氧乙烷为原料，有利于产业化生产。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种环丁胺端基的二硬脂酰磷脂酰胆碱及其制备方法。

背景技术

磷脂是生物膜的重要组成部分，其固有的亲水/亲脂性可自发在水中形成闭合双分子层，成为生物膜骨架。脂质体是利用该性质发展而来的一种新型药物制剂技术，是靶向给药系统的一种新剂型，对机体毒副作用小，其脂质双分子层与生物膜有良好的相似性与组织相溶性，易于被组织吸收。

磷脂对脂质体有重要作用，天然磷脂由于成分复杂、稳定性差，在应用过程中难以控制，人工合成的磷脂虽然克服了天然磷脂的缺点，但也存在在体内代谢快、药效作用时间较短等劣势。合成磷脂的衍生化促进了脂质体技术在靶向及长循环技术上的进步，目前应用成熟度较高的是利用聚乙二醇对磷脂进行衍生化。其中，二硬脂甘油磷脂酰乙二醇甲氧基聚乙二醇(mPEG-DSPE)是制备脂质体的重要辅料之一。mPEG-DSPE一端为亲水性甲氧基聚乙二醇(mPEG)，另一端为亲脂性脂肪酸甘油酯。修饰后的脂质体的柔顺性与亲水性显著增强，通过单核巨噬细胞系统吞噬，减少了脂质体脂膜与血浆蛋白质的相互作用，延长循环时间，形成了长循环脂质体。mPEG2000-DSPE作为重要的脂质体辅料，市场需求量快速增加，价格尤其昂贵，开发DSPE的新合成方法有广阔的市场前景。

目前常见的两种胆碱类化合物为二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)和二棕榈酸磷脂酰胆碱(DPPC)，其末端都是二甲氨基结构，是通过将二甲胺与环氧乙烷反应制成二甲基乙醇胺，然后再与磷酰氯反应而制备。但是，反应过程中需要采用易燃易爆的二甲胺与环氧乙烷为原料，不利于工业化生产。鉴于DSPC在脂质体研究方面的广泛应用，市场需求量增加，开发新型结构的二硬脂酰磷脂酰胆碱合成方法有着重要的意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种环丁胺端基的二硬脂酰磷脂酰胆碱，该二硬脂酰磷脂酰胆碱在合成过程中无需使用易燃易爆的二甲胺与环氧乙烷为原料，有利于产业化生产。

为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：

本发明提供了一种环丁胺端基的二硬脂酰磷脂酰胆碱，其具有如下所示的结构式：

其中，R表示C₁₃～C₁₇的直链烷基。

本发明还提供了所述的环丁胺端基的二硬脂酰磷脂酰胆碱的制备方法，包括以下步骤：

S1.在催化剂的作用下，环氧丙烷与四氢吡咯发生加成开环反应，得到环丁基乙醇胺；

S2.在缚酸剂的存在下，二硬脂酸甘油酯与三氯氧磷反应，得到磷酰氯中间体；

S3.在缚酸剂的存在下，环丁基乙醇胺与磷酰氯中间体于溶剂中反应，得到所述环丁胺端基的二硬脂酰磷脂酰胆碱。

本发明步骤S1中，所述环氧丙烷与四氢吡咯的摩尔比优选为1:1.5～3.0。

本发明步骤S1中，为了避免反应剧烈以至于失控，环氧丙烷需要采用滴加的方式投料。所述反应温度优选地控制为50℃～80℃。

本发明步骤S1中，所述开环反应的催化剂为路易斯酸型催化剂，优选为ZnCl₂-HAc催化体系，其中醋酸与氯化锌的质量比优选为1:2。进一步地，所述催化剂的加入量为原料投料量的1wt％～3wt％。