[发明专利]10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸-4-氯苯酯的制备方法及应用

说明书

本发明提供了一种10‑甲基‑9,10‑二氢化吖啶‑9‑硫代羧酸‑4‑氯苯酯的制备方法及应用，涉及有机合成的技术领域，包括：取代的吖啶经活化剂活化后再与对氯苯硫酚反应，之后经还原胺基和N‑甲基化，得到10‑甲基‑9,10‑二氢化吖啶‑9‑硫代羧酸‑4‑氯苯酯；其中，取代的吖啶为9号位被取代的吖啶。本发明解决了现有技术合成10‑甲基‑9,10‑二氢化吖啶‑9‑硫代羧酸‑4‑氯苯酯的起始物料复杂、反应不易操作以及在合成过程中使用剧毒化学品的技术问题，达到了起始物料简单、反应易操作而且不使用剧毒化学品的技术效果。

技术领域

本发明涉及有机合成的技术领域，尤其是涉及一种10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸-4-氯苯酯的制备方法及应用。

背景技术

APS-5是一种基于9,10-二氢吖啶的化学发光底物，主要用于ELISA检测带有碱性磷酸酶AP共轭的化合物；APS-5结构中的9,10-二氢吖啶结构在AP的作用下可以持续稳定高效地发光，因此非常适合于磷酸酶活性溶液测定和磷酸酶酶联免疫测定，具有检测灵敏度高、发光强度高、检测结果稳定以及重现性好的优点。

目前APS-5关键中间体10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸-4-氯苯酯的合成路线主要有三条：

路线1：在专利CN1312252A中以吖啶-9-羧酸为原料，经硫酯化、还原以及甲基化，得到目标产物。

路线1的合成过程如下：

路线2：在CN104230804A中以吖啶酮为原料，经甲基化、加成、脱水、还原以及氧化，得到目标产物。

路线2的合成过程如下：

路线3：在CN109928926A中以吖啶酮为原料，经甲基化、Wittig反应、还原以及氧化，得到目标产物。

路线3的合成过程如下：

然而，上述的合成路线均具有一定的缺陷，例如起始物料复杂、反应不易操作以及在合成过程中使用剧毒化学品。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸-4-氯苯酯的制备方法，能够以简单的起始物料较为容易地合成目标产物，而且不使用剧毒化学品，还具有较为可观的反应收率。

本发明的目的之二在于提供一种所述的制备方法在制备APS-5中的应用。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

第一方面，本发明提供了一种10-甲基-9，10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸-4-氯苯酯的制备方法，包括以下步骤：

取代的吖啶经活化剂活化后再与对氯苯硫酚反应，之后经还原胺基和N-甲基化，得到10-甲基-9,10-二氢化吖啶-9-硫代羧酸-4-氯苯酯；

其中，所述取代的吖啶为9号位被取代的吖啶。

进一步的，所述取代的吖啶包括卤代吖啶；

进一步优选地，所述卤代吖啶包括溴代吖啶。

进一步的，所述卤代吖啶的制备方法包括以下步骤：

吖啶与卤化试剂反应，得到9-卤吖啶；

进一步优选地，所述卤化试剂包括溴化试剂；

进一步优选地，所述溴化试剂包括N-溴代丁二酰亚胺。

进一步的，所述活化剂包括N,N'-羰基二咪唑。