[发明专利]一种(S)-(-)-尼古丁的制备方法

说明书

本发明公开了一种(S)‑(‑)‑尼古丁的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明以3‑氯吡啶为原料制得格氏试剂，再与叔丁氧羰基(Boc)保护的4‑胺基丁醛反应，然后脱去Boc保护基得到中间体，经过立体选择性的醇胺化反应得到光学纯的中间体，最后经甲基化反应制得(S)‑(‑)‑尼古丁。该合成路线具有反应条件温和，步骤简单，可完全在室温条件下进行，操作简单，更重要的是可以直接立体选择性制备(S)‑(‑)‑尼古丁，无需拆分步骤，且收率高，易于产业化生产。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种药物活性中间体(S)-(-)-尼古丁的制备方法。

背景技术

尼古丁俗名烟碱，是存在于烟草中的重要成分，属于一种自然界中的生物碱，在茄科植物中含量很高，可以从烟草属亚科和杜龍花中提取，尼古丁的分子结构为1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷，是一个具有吡啶和吡咯的双环化合物。尼古丁的天然产物以左旋(S)对映体为主，在烟草叶中，尼古丁主要以尼古丁盐的形式存在，其中大部分是尼古丁苹果酸盐和尼古丁柠檬酸盐。

尼古丁在临床医学方向也有很重要的应用价值，尼古丁作用于烟碱乙酰胆碱接受体，然后通过在中枢神经系统的表达，从而实现可以调节人体的大脑活性和生理功能等方面。另一方面，在尼古丁激活了中枢神经的乙酰胆碱受体之后，增加了诱导神经的表达，从而进一步激活了细胞内的信号传导通路，遏制了炎症反应，进而对神经元进行了保护目的。

目前在医学界普遍认为，导致阿尔兹海默症(AD)疾病的潜在原因之一是神经元胆碱性能障碍，不光在治疗AD方面，在治疗与预防帕金森病(PD)或改善认知功能等疾病中尼古丁都能起到很重要的作用，通过实验发现尼古丁能够通过激活烟碱型胆碱能受体，从而进一步释放促炎因子，减轻炎症的反应。尼古丁在大脑中释放的血清素和去甲肾上腺素与一些抗抑郁药物的神经化学作用相似，所以其也可以用于治疗一些精神症状。

利用化学法定向合成尼古丁是当前的一个研究热点，能够避免传统提取工艺中存在的产品纯度低、原料受限性大等缺点。专利文献CN202011616182.7公开了一种(R,S-)尼古丁的合成方法。以烟酸甲酯和N-丁烯基吡咯烷酮为原料通过缩合反应制备N-丁烯基-3-苯甲酰基-1-吡咯烷酮；再进行水解反应，冷却，调节pH为碱性，萃取，分出有机相，浓缩，蒸馏得到烯胺中间体，以金属氧化物或配合物作为还原催化剂进行还原反应，得到目标产物(R,S-)尼古丁。

Clarke甲基化反应得到消旋体混合物(R,S)-尼古丁是目前人工合成尼古丁的主流工艺，制备的产物(R,S)-尼古丁是S-尼古丁与R-尼古丁两种手性对映体的混合物，与天然品S-尼古丁有着本质区别，其在理化性质、药效等方面有着较大差别。

专利文献CN202110328211.8公开了一种制备生物活性尼古丁的方法，通过将烟酸甲酯与叔丁基琥珀酸二酯进行第一反应，再与酸性物质进行接触反应，得到4-氧-4-(3-吡啶基)丁酸，其与(R)-(+)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷进行不对称还原反应，得到5-(3-吡啶基)二氢呋喃-2(3H)-酮；将其与甲胺氢溴酸盐进行反应，得到1-甲基-5-(3-吡啶基)-2-吡咯烷酮；将其与还原剂进行还原，得到所述生物活性(S)-(-)-尼古丁。

现有的合成方法工艺复杂，条件苛刻，产物难以分离，收率低，难以适应规模化生产要求。因此，有必要开发一种反应条件温和，操作简单，可以立体选择性制备S-尼古丁且收率高的合成方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高纯度手性化合物(S)-(-)尼古丁的制备方法，无需拆分步骤，以克服现有技术合成尼古丁过程中存在的问题。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了一种(S)-(-)-尼古丁的制备方法，包括以下步骤：

(1)以3-氯吡啶为原料与干燥镁粉在非质子极性溶剂中无水无氧条件下反应制得格氏试剂；