[发明专利]一种(S)-(-)-尼古丁的制备方法

权利要求书

1.一种(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)以3-氯吡啶为原料与干燥镁粉在非质子极性溶剂中无水无氧条件下反应制得格氏试剂；

(2)格氏试剂与叔丁氧羰基保护的4-胺基丁醛反应生成中间体1，然后脱去叔丁氧羰基保护基得到中间体2；

(3)将中间体2和双(二亚苄基丙酮)钯、手性磷酸、配体在非质子极性溶剂中混合进行醇胺化反应，得到光学纯的中间体3；

(4)中间体3经甲基化反应后纯化制得所述的(S)-(-)-尼古丁。

2.如权利要求1所述的(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃、乙醚、甲基四氢呋喃、乙腈、异丙醚、乙二醇二甲醚、叔丁醚、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或者几种的混合物。

3.如权利要求1所述的(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，首先将镁粉和非质子极性溶剂加入到反应釜中，通过氮气吹扫去除氧气和水分，然后逐步加入3-氯吡啶，在-50℃～50℃条件下反应0.1～2小时得到格式试剂。

4.如权利要求1所述的(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，3-氯吡啶与镁粉的投料摩尔比为1:1～1.5。

5.如权利要求1所述的(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，首先将格氏试剂滴加到叔丁氧羰基保护的4-胺基丁醛溶液中，在无水无氧环境中-10℃～30℃下反应2～4小时，反应结束后滴加水淬灭反应，得到中间体1；然后向中间体1溶液中加入浓盐酸，-10℃～30℃搅拌反应1～3小时后，滴加碳酸钠水溶液调节pH＝8，制得中间体2。

6.如权利要求1所述的(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述叔丁氧羰基保护的4-胺基丁醛与格式试剂的摩尔比为1:1；水与叔丁氧羰基保护的4-胺基丁醛的摩尔比为1:1；浓盐酸与中间体1的摩尔比为1:1.2～2。

7.如权利要求1所述的(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，中间体2、双(二亚苄基丙酮)钯、手性磷酸、配体的摩尔比为1：0.01～0.03：0.01～0.03：0.01～0.1；室温下反应1～5小时。

8.如权利要求1所述的(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，

所述手性磷酸的结构式为：

所述配体的结构式为：

9.如权利要求1所述的(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，将中间体3和碘甲烷溶于非质子极性溶剂中，在室温下反应1～3小时。

10.如权利要求1所述的(S)-(-)-尼古丁的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，中间体3与碘甲烷的摩尔比为1:1～1.2。