[发明专利]连续流反应器合成抗生素中间体的方法

说明书

本发明属于化工中间体合成技术领域，具体涉及一种连续流反应器合成抗生素中间体的方法。将亚硝酸钠水溶液和醇混合后，与硫酸分别加入连续流反应器I，流出的物料加入溶剂A，经过连续离心分离设备得到亚硝酸酯溶液，该溶液与乙酰乙酸叔丁酯分别加入连续流反应器II，经肟化反应，得到含有肟化物的溶液；将含有肟化物的溶液、催化剂A、氯乙酸甲酯及碳酸钾分别加入卧式动态管式反应器中，经过烃化反应，处理后得到烃化物；将烃化物、催化剂B与溶剂B混合得到混合液、氯气分别加入板式微气泡微通道反应器进行反应，得到头孢克肟侧链开环酸。本发明简单易行，反应速度快、传热传质效率高、反应安全性高、选择性高、后处理方便。

技术领域

本发明属于化工中间体合成技术领域，具体涉及一种连续流反应器合成抗生素中间体的方法。

背景技术

在抗生素领域里，β-内酰胺抗生素是发展的主流，其中头孢菌素类是研究开发的主要对象。头孢克肟为广谱第三代口服头孢类抗菌素，由日本藤泽药品工业株式会社研发在日本上市，商品名为cefspan。头孢克肟对革兰氏阳性菌和阴性菌有广谱抗菌作用，特别是对革兰氏阳性菌中的链球菌属、肺炎球菌，革兰氏阴性菌中的淋球菌、黏膜炎布兰汉氏球菌、大肠杆菌、克雷伯氏菌属、流感菌等显示比其它口服头孢菌素更强的抗菌作用，其作用是杀菌。该药是迄今为止所有临床使用的头孢抗生素中使用剂量最小的药品，在体内有持久的有效杀菌浓度。头孢克肟不同于之前的头孢菌素，对大部分β-内酰胺酶稳定。

中国专利CN112624939A公开一种头孢克肟侧链开环酸的合成方法，步骤如下：1)将(第一批)烃化物溶于催化剂和乙酸中，滴加磺酰氯，同时将产生的氯化氢及二氧化硫通入溶于催化剂和乙酸中的第二批烃化物中，磺酰氯滴加完毕后保温反应，反应结束后减压蒸馏除去乙酸，倒入水中析出固体，降温过滤，得到产品；2)向第二批烃化物滴加磺酰氯，同时将产生的氯化氢及二氧化硫通入溶于催化剂和乙酸中的第三批烃化物中，磺酰氯滴加完毕后保温反应，反应结束后减压蒸馏除去乙酸，倒入水中析出固体，降温过滤，得到产品；3)其余串联批次反应依次类推。

上述专利主要采用间歇工艺，将原料加入反应器中，需要等待每个步骤反应的时间、升降温时间、以及各个操作的间隔时间，反应达到要求后，一次出产品，可见间歇工艺产品的生产方式是间隔成批次的，并且每批次生产产品的数量受到反应器容积的限制。而且，间歇工艺的操作过程中，反应器内中间产物、最终产物等物料的组成、温度等状态参数会随时间变化，是一个非稳态过程。可见，无论是生产过程，还是产品质量均存在较大的不确定性，难以控制，生产效率低下，生产能耗大，成本高。

因此，亟需提供一种能够连续合成头孢克肟侧链开环酸的方法，且能够对反应物当量精确控制，提高反应效率。

发明内容

本发明的目的在于提供一种连续流反应器合成抗生素中间体的方法，即通过连续流反应器合成头孢克肟侧链开环酸，简单易行，能够达到高效地传质传热、反应温度和反应时间可精确控制、提高反应效率高、收率和纯度高以及操作更加安全简便的效果。

本发明解决其技术问题所采取的技术方案是：

本发明所述的连续流反应器合成抗生素中间体的方法，即采用连续流反应合成头孢克肟侧链开环酸，包括以下步骤：

(1)将亚硝酸钠水溶液和醇通过混合器混合后，与硫酸分别加入连续流反应器I，流出的物料连续加入溶剂A，经过连续离心分离设备得到亚硝酸酯溶液，该溶液与乙酰乙酸叔丁酯分别加入连续流反应器II，经肟化反应，流出物料经过连续萃取分离设备，得到含有肟化物的溶液；

(2)将含有肟化物的溶液、催化剂A、氯乙酸甲酯及碳酸钾分别加入卧式动态管式反应器中，经过烃化反应，流出物料流入两个串联溢流釜，从溢流釜流出物料与盐酸分别加入降膜中和设备，流出物料经过连续萃取分离设备，得到含有烃化物的溶液，加入连续刮膜蒸发设备，得到烃化物；