[发明专利]连续流反应器合成抗生素中间体的方法

权利要求书

1.一种连续流反应器合成抗生素中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将亚硝酸钠水溶液和醇通过混合器混合后，与硫酸分别加入连续流反应器I，流出的物料连续加入溶剂A，经过连续离心分离设备得到亚硝酸酯溶液，该溶液与乙酰乙酸叔丁酯分别加入连续流反应器II，经肟化反应，流出物料经过连续萃取分离设备，得到含有肟化物的溶液；

(2)将含有肟化物的溶液、催化剂A、氯乙酸甲酯及碳酸钾分别加入卧式动态管式反应器中，经过烃化反应，流出物料流入两个串联溢流釜，从溢流釜流出物料与盐酸分别加入降膜中和设备，流出物料经过连续萃取分离设备，得到含有烃化物的溶液，加入连续刮膜蒸发设备，得到烃化物；

(3)将烃化物、催化剂B与溶剂B混合得到混合液、氯气分别加入板式微气泡微通道反应器，流出液经过连续蒸馏及连续离心分离设备，得到头孢克肟侧链开环酸。

2.根据权利要求1所述的连续流反应器合成抗生素中间体的方法，其特征在于，步骤(1)中，醇为甲醇、乙醇、异丙醇或异戊醇；溶剂A为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或四氯乙烯。

3.根据权利要求1所述的连续流反应器合成抗生素中间体的方法，其特征在于，步骤(1)中，亚硝酸钠水溶液中的亚硝酸钠与水的质量比为1:2.0～4.0；亚硝酸钠、醇、硫酸、乙酰乙酸叔丁酯的摩尔比为1:1.0～1.2:0.5～0.6:0.95～1.1。

4.根据权利要求1所述的连续流反应器合成抗生素中间体的方法，其特征在于，步骤(1)中，连续流反应器I的反应温度为20～80℃，反应时间为30s～10min；连续反应器II的肟化反应温度为20～80℃，反应时间为30s～10min。

5.根据权利要求1所述的连续流反应器合成抗生素中间体的方法，其特征在于，步骤(2)中，催化剂A为四甲基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或多种；催化剂A占亚硝酸钠质量的1.0～5.0％；氯乙酸甲酯、碳酸钾与亚硝酸钠的摩尔比为1.0～1.5:1.0～2.0:1。

6.根据权利要求1所述的连续流反应器合成抗生素中间体的方法，其特征在于，步骤(2)中，烃化反应温度为10～60℃，反应时间为30s～10min。

7.根据权利要求1所述的连续流反应器合成抗生素中间体的方法，其特征在于，步骤(3)中，催化剂B为三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、氯化亚砜、磺酰氯或氯化氢中的一种或多种；溶剂B为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或四氯乙烯；催化剂B占亚硝酸钠质量的0.1～0.5％；氯气与亚硝酸钠的摩尔比为2.0～4.0:1。

8.根据权利要求1所述的连续流反应器合成抗生素中间体的方法，其特征在于，步骤(3)中，板式微气泡微通道反应器的反应温度为20～60℃，反应时间为60s～10min。

9.根据权利要求1所述的连续流反应器合成抗生素中间体的方法，其特征在于，

亚硝酸钠水溶液与醇通过计量泵I加入所述连续流反应器I；

硫酸通过计量泵II加入所述连续流反应器I；

溶剂A液通过计量泵III加入所述连续离心分离设备；

亚硝酸酯溶液通过计量泵IV加入所述连续流反应器II；

乙酰乙酸叔丁酯通过计量泵V加入所述连续流反应器II；

肟化物溶液与催化剂A通过计量泵VI加入所述卧式动态管式反应器；

氯乙酸甲酯通过计量泵VII加入所述卧式动态管式反应器；

碳酸钾通过固体投料器加入所述卧式动态管式反应器；

盐酸通过计量泵VIII加入所述降膜中和设备；

烃化物通过计量泵Ⅸ加入所述板式微气泡微通道反应器；

溶剂B与催化剂B通过计量泵Ⅹ加入所述板式微气泡微通道反应器；

氯气通过氯气进料系统经过氯气质量流量计加入所述板式微气泡微通道反应器。

10.根据权利要求9所述的连续流反应器合成抗生素中间体的方法，其特征在于，计量泵I的流速为1～1000mL/min，计量泵II的流速为1～1000mL/min，计量泵III的流速为1～1000mL/min，计量泵IV的流速为1～1000mL/min，计量泵V的流速为1～1000mL/min，计量泵VI的流速为1～1000mL/min，计量泵VII的流速为1～1000mL/min，计量泵VIII的流速为1～1000mL/min，计量泵Ⅸ的流速为1～1000mL/min，计量泵Ⅹ的流速为1～1000mL/min，固体投料器的投料速度为0.01～20kg/min，氯气质量流量计的流速为0.01～20kg/min。