[发明专利]一种卡龙酸二酯类化合物及卡龙酸衍生物的合成方法

说明书

本发明涉及一种卡龙酸二酯类化合物及卡龙酸衍生物的合成方法，属于有机合成技术领域，所述卡龙酸二甲酯合成方法如下：1)采用α‑卤代乙酸酯与三苯基膦反应制备膦叶立德中间体；2)步骤1)得到的膦叶立德中间体与3,3‑二甲基丙烯酸衍生物反应得到卡隆酸二酯类化合物；所述卡龙酸衍生物为上述卡隆酸二酯类化合物与四丁基溴化铵反应得到。本发明利用廉价溴乙酸乙甲酯、氯乙酸甲酯等α‑卤代乙酸酯与三苯基膦反应制备膦叶立德，进而与廉价的3,3‑二甲基丙烯酸衍生物如：3,3‑二甲基丙烯酸甲酯、乙酯反应得到卡隆酸二酯类化合物，进而以其为原料制备卡隆酸衍生物。1.原料易得低廉可大量获得，2.反应路径短，3.不涉及危险反应，生产安全系数高。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种卡龙酸二酯类化合物及卡龙酸衍生物的合成方法。

背景技术

化合物及保护基衍生物为合成丙型肝炎(HCV)治疗药物治疗药物波普瑞韦Boceprevir及2019冠状病毒病(COVID-19)治疗药物PF-07321332的关键中间体。

PF-07321332是辉瑞自主研发的具有抑制新冠病毒在人体内复制的口服化合物。体外实验证实PF-07321332能有针对性地抑制3CL蛋白内切酶，从而抑制病毒在人体中复制。其组成的口服药剂Paxlovid对有轻中度症状但无需住院治疗的新冠患者，可有效降低重症和死亡事件，保护效率达89％。

卡龙酸酸、卡龙酸酐及衍生物为合成该化合物的关键原料。通常采用以下路线得到该化合物：

卡龙酸二酯包括不同醇取代的二酯化合物，如：

卡龙酸及其衍生物包括卡龙酸、卡龙酸单酯、卡龙酸酐、卡隆酰亚胺等，如：

现有合成路线

一般通过菊酸酯类化合物氧化、关环得到。其获得也较为困难，成本高危险废弃物多。

或采用硫叶立德插入异丙基的方法，缺陷是大量使用恶臭且剧毒的二甲硫醚，具有潜在的巨大环境危害风险。

发明内容

本发明的目的是克服以上技术缺陷，提供一种卡龙酸二酯类化合物及卡龙酸衍生物的合成方法，利用廉价溴乙酸乙甲酯、氯乙酸甲酯等α-卤代乙酸酯与三苯基膦反应制备膦叶立德，进而与廉价的3,3-二甲基丙烯酸衍生物如：3,3-二甲基丙烯酸甲酯、乙酯反应得到卡龙酸二酯类化合物，进而以其为原料制备卡龙酸衍生物。

反应路线如下(仅为其中一个实施例，并不对本发明的保护范围进行限定)

本发明的技术方案具体为：

一种卡龙酸二酯类化合物的合成方法，该化合物是由膦叶立德中间体与3,3-二甲基丙烯酸衍生物反应得到，合成路线如下：

所述膦叶立德中间体可以为现有技术制备方法制备得到的，也可以为市售的异丙基三苯基膦叶立德，此处不做限制。

进一步地，所述3,3-二甲基丙烯酸衍生物包括3,3-二甲基丙烯酸甲酯、3,3-二甲基丙烯酸乙酯、叔丁酯类化合物，苄酯类化合物的一种或几种。

进一步地，一种卡龙酸二酯类化合物的合成方法，包括以下步骤：

1)采用α-卤代乙酸酯与三苯基膦反应制备膦叶立德中间体；

2)步骤1)得到的膦叶立德中间体与3,3-二甲基丙烯酸衍生物反应得到卡龙酸二酯类化合物；