[发明专利]一种佐匹克隆N-氧化杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种佐匹克隆N‑氧化杂质的制备方法，该方法通过在极性溶剂中采用选择性氧化佐匹克隆得到佐匹克隆N‑氧化杂质；该制备方法成本低廉、操作简便，并能够进行大量合成，可为佐匹克隆杂质的定性及定量分析提供对照品，可用于佐匹克隆原料药及其相关制剂的质量研究。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种佐匹克隆N-氧化杂质的制备方法。

背景技术

佐匹克隆，化学名称：6-(5-氯吡啶-2-基）-7-[(4-甲基哌嗪-1-基）羰氧基]-5,6-二氢吡咯[3.4-b]吡嗪-5-酮，佐匹克隆为环吡咯酮类的第三代催眠药，由法国Rhone-PoulencRorer公司于 80年代中期以商品名IMOVANE及AMOBAN在欧洲等80多个国家上市，主要通过选择性与中枢神经系统苯二氮卓受体结合，激动γ-氨基丁酸(GABA)受体，增强γ-氨基丁酸(GABA)的中枢抑制作用，具有镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛等作用。佐匹克隆临床上主要用于治疗睡眠紊乱；它起效快，作用时间长，不良反应少，能明显缩短入睡潜伏期，延长睡眠时间，提高睡眠质量，减少夜间觉醒和早醒次数，作用强于苯二氮卓类药物，对呼吸抑制轻微，次日残余作用低，无明显反跳性失眠和依赖性，适用于各种失眠症，尤其适用于入睡困难和睡眠维持障碍的失眠患者，并且是老年失眠患者的首选药物。

研究表明，佐匹克隆N-氧化杂质有一定的药理活性，可能影响佐匹克隆的用药安全性，目前对该杂质研究较少；因此，本发明公开的佐匹克隆N-氧化杂质的制备方法，可为佐匹克隆N-氧化杂质的研究提供重要的支持，为佐匹克隆使用后的安全性和对环境的危害的研究和预防提供样品，具有重要的价值。本发明提供的佐匹克隆N-氧化杂质的制备方法，目前尚未有文献报道。

发明内容

发明目的：针对上述现有技术，本申请提供了一种佐匹克隆N-氧化杂质的制备方法，所述方法是在特定条件下选择性氧化佐匹克隆，可以大量地制得该杂质。

技术方案：为实现以上目的，本发明采用以下方案：

一种式（Ⅱ）佐匹克隆N-氧化杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将佐匹克隆或其盐溶于有机溶剂中，得到淡黄色溶液；

（2）向步骤2中加入氧化剂；

（3）搅拌反应，萃取，浓缩，干燥，得佐匹克隆N-氧化杂质；其合成路线如下：

。

步骤（1）中所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮或者二甲基亚砜。

步骤（2）中所述的氧化剂为间氯过氧苯甲酸，过氧化氢，过氧叔丁醇，或者过氧乙酸；佐匹克隆与氧化剂的摩尔比为1:0.8-1.1。

步骤（3）中反应温度为0-35℃,优选为25℃；反应时间为1-3h。

本发明的有益结果在于：

本发明提供了式（Ⅱ）所示佐匹克隆N-氧化杂质的制备方法，所述方法只需要一步反应即可制备目标化合物，且选择性好，可高效且大量制备佐匹克隆N-氧化杂质，可以作为对照品用于佐匹克隆原料药及其制剂、复方制剂的质量研究。

附图说明

图1为本发明提供的佐匹克隆N-氧化杂质的制备工艺流程图。

具体实施方式

实施例1

将化合物Ⅰ（5.6g，14.4mmol，）溶于DMF（20ml）中，分多次加入m-CPBA （2g，11.52mmol），室温反应1h。加入饱和亚硫酸钠水溶液（2ml）猝灭反应，反应液直接经制备得白色固体化合物Ⅱ。

实施例2