[发明专利]小分子核受体调节剂的酰胺前药

说明书

本文提供了可用于中枢神经系统病症的药学活性剂的新型酰胺前药形式。

本申请是申请号为201980016157.4、申请日为2019年2月26日、名称为“小分子核受体调节剂的酰胺前药”的专利申请的分案申请。

本发明涉及具有增强的完成血脑屏障通过能力的中枢神经系统药物的新型酰胺前药形式。

背景技术

核受体调节剂包括类固醇激素、亲脂性维生素、固醇和胆汁酸的受体，并且是具有重大治疗意义的一类重要治疗剂的靶标，所述治疗剂涵盖10％-15％的美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准的新药。最重要的关注领域中有中枢神经系统病症，包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脱髓鞘病症和胶质母细胞瘤。

尽管核受体调节剂表现出有效的治疗作用，但许多核受体调节剂还具有由于受体与周围接合而带来的有害作用的特征。仍然需要具有血脑屏障通过能力的治疗化合物。

发明内容

本文提供了可用于治疗中枢神经系统(CNS)病症的药学活性化合物的新型酰胺前药。

大多数核受体配体是具有官能团以与所需受体进行靶标接合的非极性小分子。常见的官能团是在生理pH下作为羧酸盐去质子化的羧酸，并且羧酸盐(以及磷酸盐)是最强的氢键受体，并且其持久的负电荷与受体形成强烈的静电相互作用。然而，由于屏障表面处的电荷排斥，它们持久的负电荷是穿越血脑屏障的严重不利因素。另一方面，最新的有效调节剂具有羧酸盐的电子等排取代以取代允许通过屏障的其他官能团，然而，它们在整个身体中都是均等的，并且由于周围的特定副作用而在临床上无效。

本文提供了活性药剂的酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，它们能够将活性剂递送至CNS，特别是包括大脑。

附图说明

图1描绘了在转化为活性药剂之前成功通过血脑屏障的有效核受体调节化合物的酰胺前药形式。

图2A和图2B表示在小鼠脑和血清中施用之后确定的NH3和NMRA-2的单独的脑(A)和血清(B)AUC比较。

图3A和图3B表示在小鼠脑和血清中施用之后确定的Triac和NMRA-1的单独的脑(A)和血清(B)AUC比较。

图4A和图4B表示在小鼠脑和血清中施用之后确定的GW3965和NMRA-3的单独的脑(A)和血清(B)AUC比较。

图5A和图5B表示在小鼠脑和血清中施用之后确定的贝沙罗汀和NMRA-4的单独的脑(A)和血清(B)AUC比较。

图6A和图6B表示在小鼠脑和血清中施用之后确定的GW7604和NMRA-5的单独的脑(A)和血清(B)AUC比较。

图7A和图7B表示在小鼠脑和血清中施用之后确定的GW501516和NMRA-6的单独的脑(A)和血清(B)AUC比较。

图8A和图8B表示在小鼠脑和血清中施用之后确定的替格列扎和NMRA-7的单独的脑(A)和血清(B)AUC比较。

图9A和图9B表示在小鼠脑和血清中施用之后确定的苯扎贝特和NMRA-8的单独的脑(A)和血清(B)AUC比较。

图10A和图10B表示在小鼠脑和血清中施用之后确定的他扎罗汀酸和NMRA-10的单独的脑(A)和血清(B)AUC比较。

图11A和图11B描绘了三种药物及其对应甲基酰胺前药的脑AUC(A)和脑/血清比(B)。

图12描绘了NH-3前药是FAAH酶的底物的体内验证。

图13描绘了测试化合物的脑AUC值的比较。

图14描绘了测试化合物的血清AUC值的比较。