[发明专利]一种双层结构可降解的人工硬脑膜及其制备方法

说明书

本发明涉及一种双层结构可降解的人工硬脑膜及其制备方法，涉及生物医用材料技术领域。所述双层结构可降解的人工硬脑膜包括支架层和粘合层，厚度为0.5～1.0mm，所述支架层为重组类人胶原蛋白，所述粘合层为贻贝粘蛋白。本发明的双层结构可降解的人工硬脑膜以重组类人胶原蛋白和贻贝粘蛋白为主要原料，为非动物源性材料，能够避免免疫原性问题；本发明的人工硬脑膜具有双层结构、可降解性、良好的柔韧性、贴附性、力学性能以及生物相容性；同时，人工硬脑膜的制备方法，以重组类人胶原蛋白和贻贝粘蛋白为主要原料，通过溶解、交联、透析、混合、涂覆、干燥等工艺制备出双层结构可降解的人工硬脑膜，工艺操作简单、适合大规模生产。

技术领域

本发明涉及生物医用材料技术领域，特别是涉及一种双层结构可降解的人工硬脑膜及其制备方法。

背景技术

硬脑膜是脑组织表面的一层重要的组织结构，是保护脑组织的一道重要屏障。

开放性颅脑损伤、炎症、脑肿胀、肿瘤侵犯脑膜、过分电灼脑膜等因素均可能导致硬脑膜无法关闭，形成缺损。若不及时修复或经不适当的修复，常引起脑脊液渗漏、颅内感染等并发症。另外值得重视的是，当脑组织外缺失硬脑膜时，极易与周围的组织发生粘连，周围的新生的血管将会长入脑组织内而形成瘢痕。这就是临床上产生头痛、脑功能障碍(如癫痫)等的病理基础。因此，在神经外科中，硬脑膜的完整性对于颅脑手术患者十分重要。

目前，临床上主要应用的硬脑膜替代的材料有4种：自体组织、异种生物材料、同种异体材料、人工合成材料。

其中，自体组织的颅骨骨膜、筋膜作为硬脑膜修复材料，具有不发生免疫排斥反应、术后并发症低、不加重患者经济负担等优点；但是也存在着明显的缺点，如取材的尺寸和形状有限、不适合大面积硬脑膜缺损的修补，同时增加了患者的二次手术的创伤和痛苦。同种异体组织，如尸体来源的硬脑膜也曾被用于硬脑(脊)膜修复，尸体来源的硬脑膜材料具有引起病毒传染的高风险，比如克雅氏病(CJD)。1987年美国报道了第一例因为使用了人尸体来源的硬脑膜而患CJD致死的患者；截止2017年底，日本共发现154例CJD(超过了全世界报道总例数的60％)，且CJD的潜伏期可长达30年或者更长时间；鉴于此，美国食品药品监督管理局(FDA)对此类产品进行了严厉的处置，日本厚生省已明确禁止尸体来源的硬脑膜材料用于脑外科。异种来源的硬脑膜材料是目前国内外临床应用最为广泛的一大类材料；根据制备方法的不同，又分为动物组织细胞外基质和提取动物胶原重塑支架结构的膜形材料。前者利用猪小肠黏膜下层，牛心包等材料细胞外基质中纤维支架的基本结构，经脱细胞、冻干等制备成膜修补材料；后者利用牛、马等跟腱组织提取胶原蛋白，重塑膜形材料。虽然这些材料均由引起免疫反应较少的Ⅰ型胶原蛋白构成，但是在临床中，仍发生过类似不良事件。相比较，人工合成材料的优点在于，规格不受限制，且无潜在的CJD及病毒感染风险。

人工合成材料可以分为可降解和不可降解两类，不可降解的聚合物材料对于受体来说永远是异物，易导致炎症反应、结缔组织增生包裹、感染、出血；可降解材料可以改善上述问题。

随着对材料的深入研究，各国学者将仿生学制备方法应用于硬脑膜修补材料中，人工合成材料从单一成分向多成分发展，在保证密封性的同时，获得了较为理想的生物学功能以及可控的降解性。但是，对比以胶原蛋白为主要成分的其他类似材料，人工合成材料缺乏胶原所介导的能够促进细胞迁移与增殖、促进相关细胞因子分泌等生物学功能。

因此，本领域迫切需要开发一种能够避免产品的免疫原性问题、具有优异的生物相容性、生物降解性能和生物安全性的人工硬脑膜，同时还应保证其工艺操作简单、适合大规模生产。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种利用基因工程发酵，提取纯度高的重组类人胶原蛋白和贻贝粘蛋白，经过特殊加工重塑胶原蛋白支架，利用两种蛋白降解速度的差异，制备了双层结构可降解的人工硬脑膜，该制备方法工艺操作简单、适合大规模生产。