[发明专利]Hippo信号通路阻断剂在制备抗ER+乳腺肿瘤药物中的应用

说明书

本发明属于抗肿瘤药物技术领域，具体公开了Hippo信号通路阻断剂在制备抗ER+乳腺肿瘤药物中的应用。实验证明：作为Hippo信号通路阻断剂的MST1/2激酶抑制剂能够通过下调MCF‑7及T47D细胞中的ERα蛋白水平、抑制ERα与其靶启动子的结合等来抑制ER+乳腺肿瘤细胞MCF‑7及T47D的生长。

技术领域

本发明属于抗肿瘤药物技术领域，具体公开了Hippo信号通路阻断剂在制备抗ER+乳腺肿瘤药物中的应用。

背景技术

癌症，即恶性肿瘤，是严重危害人类生命的重大疾病。癌症的治疗受到社会的广泛关注。与其他大多数国家一样，乳腺癌为中国女性最常见的癌症。目前，乳腺癌是中国女性发病率最高的癌症。

Hippo信号通路通过同时限制细胞生长和增殖、促进细胞死亡来控制组织生长和器官大小。核心Hippo通路由激酶级联组成：上游激酶MST1/2磷酸化和激活下游激酶LATS1/2，导致反转录共激活因子YAP/TAZ的磷酸化和失活。当Hippo信号通路受损时，未磷酸化的YAP/TAZ进入细胞核并结合通路转录因子TEAD1-4以调节Hippo通路靶基因表达。越来越多的证据表明哺乳动物Hippo通路调节细胞接触抑制、器官大小和肿瘤发生。在包括肝癌、肺癌、结肠癌、食道癌和宫颈癌在内的许多人类癌症中，YAP被扩增，其蛋白质水平和核定位升高。此外，小鼠肝脏中的YAP过表达或MST1/2敲除导致肝细胞癌，即Hippo信号通过阻断YAP的致癌潜力而起到肿瘤抑制通路的作用。但Hippo信号通路的阻断是否能够作为乳腺癌的治疗靶点尚未见报道。

雌激素受体α(ERα)属于转录因子核受体超家族的配体依赖性亚家族，其活性主要受雌激素调节，以激素依赖性方式进行程序反应，与乳腺癌的发病有关。正因为如此，激素耗竭和ERα拮抗剂被广泛用于治疗ER+乳腺癌患者。然而，在晚期疾病中，这类治疗药物的耐药性仍是不可避免的。

发明内容

基于以上问题，本发明提供了以下技术方案：

本发明提供了Hippo信号通路阻断剂在制备抗ER+乳腺肿瘤药物中的应用。

优选地，所述Hippo信号通路阻断剂为MST1/2激酶抑制剂。

优选地，所述MST1/2激酶抑制剂用于制备ER+乳腺肿瘤细胞MCF-7及T47D的生长抑制剂；

所述MST1/2激酶抑制剂用于制备MCF-7及T47D细胞中的ERα蛋白水平下调剂；

所述MST1/2激酶抑制剂用于制备ERα与其靶启动子的结合抑制剂和ERα靶基因表达抑制剂。

优选地，所述MST1/2激酶抑制剂能够通过激活YAP抑制ER+乳腺肿瘤细胞的生长。

优选地，所述YAP通过竞争TEAD抑制ERα与其靶启动子结合。

优选地，所述ERα靶基因为GREB1、PS2、PDZK1和CCND1。

优选地，所述MST1/2激酶抑制剂为XMU-MP-1。

优选地，所述MST1/2激酶抑制剂能够改善激素治疗ER+乳腺肿瘤产生的耐药性，且所述耐药性是由ERα配体结合域中的突变引起的。

优选地，所述MST1/2激酶抑制剂用于制备他莫昔芬抗性ERα突变体的转录活性抑制剂。

本发明还提供一种抗激素治疗ER+乳腺肿瘤耐药性的药物，其特征在于，其包括上述MST1/2激酶抑制剂。

对比现有技术，本发明的有益效果为：