[发明专利]一种中和冠状病毒的双特异性抗体

说明书

本发明涉及一种中和冠状病毒的双特异性抗体及其同源二聚体，编码该双特异性抗体的核酸分子，包含该核酸分子的载体，包含该载体的宿主细胞，以及该双特异性抗体及其同源二聚体在制备治疗或预防冠状病毒所导致的疾病的药物方面的应用，以及在检测产品方面的应用；本发明的中和冠状病毒的双特异性抗体对于冠状病毒具有优良的广谱中和能力，特别是对于包括Alpha、Beta、Gamma、Delta、Lambda或Omicron在内的多种SARS‑CoV‑2冠状病毒突变株均具有显著的中和能力，未来有很好的临床应用前景。

技术领域

本发明涉及一种中和冠状病毒的双特异性抗体及其同源二聚体，编码该双特异性抗体的核酸分子，包含该核酸分子的载体，包含该载体的宿主细胞，以及该双特异性抗体及其同源二聚体在制备治疗或预防冠状病毒所导致的疾病的药物方面的应用，以及在检测产品方面的应用，属于生物医药领域。

背景技术

自2019年12月以来，由新型冠状病毒(SARS-CoV-2)引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)疫情在全世界迅速传播，给人类健康和全球公共卫生安全带来严峻的挑战。

SARS-CoV-2属于冠状病毒科，与2003年暴发的SARS冠状病毒同属β属冠状病毒，氨基酸同源性高达77.2％。SARS-CoV-2病毒的主要包膜蛋白是刺突蛋白(也称Spike蛋白，简称S蛋白)。刺突蛋白在病毒感染过程中被细胞内的蛋白酶水解成S1和S2两部分，其中，S2是跨膜蛋白，S1具有识别并结合细胞受体血管紧张素转换酶-2(ACE-2)的受体结合区(Receptor Binding domain，简称RBD)。S1和S2构成的刺突蛋白是SARS-CoV-2病毒特异性识别、结合靶细胞受体，并介导病毒感染的病毒蛋白，因此也是中和抗体的识别靶点。

到目前为止，对COVID-19的临床治疗多以对症支持治疗为主，新冠肺炎的临床症状的复杂性给医生带来了很大的挑战，研发可治疗新冠肺炎的特效药也已成为当前药物研究领域的热点及前沿。

国内外许多研究报道了从新冠患者体内分离的中和抗体，这些中和抗体主要靶向SARS-CoV-2刺突蛋白上的RBD区域或NTD(N-terminal domain)区域，阻碍病毒进入细胞而达到保护效果。在动物实验和临床实验中，许多抗体也被证实具有一定预防和治疗新冠病毒感染的作用，部分SARS-CoV-2中和抗体已获得FDA批准用于COVID-19的临床治疗。例如，再生元公司的REGEN-COV(casirivimab和imdevimab)组合抗体治疗COVID-19可以将住院和死亡的人数降低100％。

然而，SARS-CoV-2属于RNA病毒，在传播流行过程中病毒的基因组序列容易产生突变；例如，近期在全球各地出现的Alpha英国突变株B.1.1.7，Beta突变株B.1.351，Gamma巴西突变株P.1和Lambda秘鲁突变株C.37等等；特别是，最近还出现了传染性更强的流行毒株，Delta突变株B.1.617.2和Omicron(奥密克戎)突变株B.1.1.529。据报道，奥密克戎突变株的刺突蛋白(S蛋白)上有多达32处变异，并且其中多处变异导致其对目前各国使用的新冠疫苗有更强的抗药性，临床上治疗新冠的抗体也基本都失效。

因此，开发能够广谱中和多种新冠病毒突变株的抗体，尤其是能够中和新出现的新冠病毒突变株的抗体，对于本领域的研究学者来说是非常紧迫的研究课题。

为了提高中和抗体对新冠病毒的中和广度和中和能力，研究人员们对已有的新冠中和抗体进行基因工程改造，希望构建能够靶向病毒的多个表位(有效抑制逃逸现象)，广谱性和中和活性都更好的抗体。双特异性抗体就是一个有前景的研究方向。

双特异性抗体(Bispecific antibody,BsAb)是含有两种特异性抗原结合位点，能够同时靶向两个不同的表位的人工抗体。BsAb不仅能够靶向同一分子的两个表位起到多位点特异性结合的作用，也能够靶向不同靶分子的两个表位起到不同靶分子之间的桥梁作用，因此具有作为治疗药物的巨大潜力。