[发明专利]一种盐酸替罗非班的制备方法

说明书

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种盐酸替罗非班的制备方法，该方法采用N‑丁基磺酰基‑L‑酪氨酸与4‑(4‑吡啶)丁基氯盐酸盐反应生成N‑(丁基磺酰基)‑O‑(4‑吡啶基)‑L‑酪氨酸；再由N‑(丁基磺酰基)‑O‑(4‑吡啶基)‑L‑酪氨酸经氢化成盐反应生成最终产物盐酸替罗非班，通过对中间产物N‑(丁基磺酰基)‑O‑(4‑吡啶基)‑L‑酪氨酸和N‑(丁基磺酰基)‑O‑(4‑哌啶基)‑L‑酪氨酸的纯化工艺进行优化，简化了中间产物提纯步骤，提高生产效率，节约生产时间的同时将N‑(丁基磺酰基)‑O‑(4‑吡啶基)‑L‑酪氨酸纯度提高到98％以上，收率提高到83％以上，N‑(丁基磺酰基)‑O‑(4‑哌啶基)‑L‑酪氨酸的纯度提高到99.4％以上，收率提高到85％以上，大大提高了盐酸替罗非班的产率。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种盐酸替罗非班的制备方法。

背景技术

盐酸替罗非班(N-正丁基磺酰基-O-4-(4’-哌啶基)丁基-L-酪氨酸盐酸盐单水合物)是一种可逆性非肽类血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，对血小板Ⅱb/Ⅲa受体有高度的选择性和特异性，可逆性抑制血小板聚集且半衰期短，无抗原性，不良反应少，不仅能用于不稳定型心绞痛和非Q波心肌梗塞的治疗，还能预防心脏缺血事件，在冠脉缺血综合征患者进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术时，也能预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。

盐酸替罗非班有多重合成路线，最常见的是N-丁基磺酰基-L-酪氨酸与4-(4-吡啶)丁基氯盐酸盐反应生成N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸，再由N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸经氢化成盐反应生成最终产物盐酸替罗非班。分步反应中前一阶段的生成物作为后一阶段的反应物，其夹杂的未反应的反应物以及副反应产物等杂质会影响后一阶段的合成。在采用该工艺路线合成盐酸替罗非班过程中也存在上述技术问题：合成的中间产物N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸中掺杂有较多粘稠的胶状杂质，它们与N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸混在一起形成一种类似无定形沉淀状态的物质，影响盐酸替罗非班的产率和纯度；此外，N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸的氢化产物N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸在有机溶剂和水中的溶解度均比较差，现有技术中也尚未出现较好的纯化方式来去除N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸，目前的纯化工艺为硅胶柱过滤，操作繁琐且大大延长了盐酸替罗非班的合成时间，同时还会使目标产物损失过多，导致最终的产品收率很低。

发明内容

针对现有技术中盐酸替罗非班的制备纯化过程复杂，收率低，用时长的技术问题，本发明提供一种盐酸替罗非班的制备方法，通过对合成工艺以及中间产物纯化过程的设计优化，在降低合成时间的同时还提高了产物收率。

为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：

本发明实施例提供了一种盐酸替罗非班的制备方法：按具体包括以下步骤：

S1：将N-丁基磺酰基-L-酪氨酸与4-(4-吡啶)丁基氯盐酸盐在有机溶剂中混合，加入碱溶液与催化剂后，加热反应制备N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸，反应结束继续加入碱溶液使固体产物溶解，萃取并将所得水层用45～55wt％的醋酸溶液调节pH至5.0～6.0，搅拌8～9h后固液分离，将所得固体在8～12wt％的醋酸溶液中分散，加热后降至室温搅拌5～6h后固液分离；将所得固体在甲醇中分散，搅拌2～3h后固液分离，即得纯化后的N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸；

S2：将纯化后的N-(丁基磺酰基)-O-(4-吡啶基)-L-酪氨酸与钯碳分散在冰醋酸溶液中，通入氢气并在氢气环境中进行还原反应，反应结束后固液分离并将所得液相蒸干，得到N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸；

S3：将所得N-(丁基磺酰基)-O-(4-哌啶基)-L-酪氨酸加入到丙酮溶液中，滴加盐酸溶液后析晶、固液分离、干燥即得产物盐酸替罗非班。