[发明专利]一种用于清除临床射频消融术残余肿瘤的热响应纳米胶束材料及其制备和应用

说明书

本发明公开了一种通过响应临床射频消融术的热量清除“热沉效应”残余肿瘤的纳米胶束材料，所述纳米胶束材料由具有上临界溶解温度的聚合物聚丙烯酰胺‑丙烯腈‑聚乙二醇共聚物p(AAm‑co‑AN)‑g‑PEG与热引发剂偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐AIPH在常温水中自组装形成，平均粒径约为125nm，可响应43℃及以上的温度，通过解组装释放装载前药AIPH，并进一步借助于热裂解反应产生烷基自由基，杀伤热沉逃逸的肿瘤细胞。该纳米颗粒具有良好的热响应解组装性能及自由基产生性能，本发明可显著提高临床射频消融术的疗效，极具临床转化前景。

技术领域

本发明属于纳米生物医学技术领域，涉及一种用于清除临床射频消融术残余肿瘤的热响应纳米材料及其制备和应用。

背景技术

经皮射频消融(RFA)是一种在成像技术(如电子计算机断层扫描、超声成像或磁共振成像)指导下，将射频电极针经皮穿刺插入肿瘤中心后，通过施加射频电流，形成局部高温，最终导致肿瘤细胞脱水、蛋白质变性，发生凝固性坏死的新兴临床肿瘤治疗技术。由于创伤较小，局部疗效可靠等优点，RFA已经成为无法手术切除或移植的肝癌患者的最佳治疗选择，也广泛应用于临床治疗肺、肾和骨的局灶性肿瘤。然而，当肿瘤邻近大血管或瘤内血管丰度高时，RFA过程会产生“热沉效应”，即产生的热量将随血流大量流失，导致射频消融术对血管丰度较高的外周肿瘤组织消融不完全，治疗后残余肿瘤细胞易发生肿瘤复发和转移。若继续增大消融功率，过强的热辐射则容易导致周围器官和组织的烧伤。为了解决“热沉效应”这一瓶颈问题，临床上主要使用的方法有：减少组织血流量(如动脉栓塞术、使用动脉内和全身药物制剂，如氟烷和三氧化二砷，以减少组织灌注)、调节组织特性，改变组织热导率和电导率(注射离子溶剂)等。遗憾的是，这些方法仅能在一定程度上增加热量沉积，但仍难以对紧邻血管的肿瘤组织进行高效杀伤。因此，发展新型高效的清除射频消融术因“热沉效应”导致的残余肿瘤的治疗方法具有十分重要的临床意义。

近年来，生物纳米材料因具有尺寸与形貌可调、可修饰性强、物理化学性质丰富、比表面积大等特点，已在肿瘤诊疗领域展现出惊人的应用潜力。生物纳米材料的其中一个重要特征是，其经静脉注射后，由于实体瘤的增强渗透滞留(EPR)效应，倾向于穿过肿瘤血管壁被动富集到肿瘤区域；然而，受实体瘤高压力梯度微环境的限制，纳米材料难以渗入肿瘤内部，导致材料大多富集在血管附近肿瘤组织区域。巧合的是，这些区域也正是易于发生“热沉效应”而逃避RFA的肿瘤区域(简称为射频热沉区域)。因此，若设计尺寸合适、可在热沉区富集并响应热信号高效杀伤肿瘤细胞的纳米治疗剂，将有望解决“热沉效应”这一RFA疗法的临床瓶颈问题。

发明内容

为了解决现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种用于清除临床射频消融术残余肿瘤的热响应纳米胶束材料及其制备和应用。

本发明利用生物医学纳米技术，解决RFA过程中因“热沉效应”导致肿瘤消融不完全的瓶颈问题，提供了一种可高效富集于肿瘤外周血管附近肿瘤组织区，并响应热量释放氧化性烷基自由基(R·)的纳米胶束材料，其可应用于RFA治疗过程中热沉区域残余肿瘤的高效杀伤，从而降低残余肿瘤的复发和转移率，显著提高RFA疗效。

为实现上述目的，本发明所提供的技术方案如下：

本发明提供了一种新型热响应解组装并生成氧化性R·的纳米胶束材料，是以具有上临界溶解温度(UCST)的聚丙烯酰胺-丙烯腈-聚乙二醇共聚物(p(AAm-co-AN)-g-PEG，简写为PAAP)负载偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐(简写为AIPH)形成的纳米胶束材料(简写为AIPH-PAAP)。所述胶束材料经静脉注射后，可富集于肿瘤外周血管的邻近肿瘤组织；通过响应RFA治疗过程中的微热辐射，发生原位解组装，并借助热裂解反应释放出R·，高效杀伤因“热沉效应”逃逸治疗的肿瘤细胞，显著提高RFA疗效。

在一个具体实施方案中，所述纳米胶束材料由UCST为43℃的聚合物PAPP与热引发剂AIPH在常温水中自组装形成，平均粒径约为125nm，可响应43℃及以上的温度，通过解组装释放装载前药，并进一步借助于热裂解反应产生R·。