[发明专利]一种11-脱氧泼尼松龙的制备方法

说明书

本发明涉及药物制备技术领域，尤其是涉及一种11‑脱氧泼尼松龙的制备方法，包括以下步骤：以17羟黄体酮为原料，通过微生物发酵脱氢，制得17羟黄体酮脱氢物；对17羟黄体酮脱氢物进行上碘置换，制得11‑脱氧泼尼松龙醋酸酯；11‑脱氧泼尼松龙醋酸酯水解，得到11‑脱氧泼尼松龙。其中，17羟黄体酮微生物发酵脱氢的方法，避免或减少了强酸、强碱以及有毒有害二氧化硒化学品的使用，改善了操作条件，转化率高达96.8％；然后将发酵脱氢制得的17羟黄体酮脱氢物进行上碘置换和水解，得到的11‑脱氧泼尼松龙的纯度可达99.8％，收率可达90.3％。因此，本发明的制备方法无论是从生产成本和环保角度，还是从产品的质量和收率方面均具有明显的竞争力。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，尤其是涉及一种11-脱氧泼尼松龙的制备方法。

背景技术

11-脱氧泼尼松龙是一种新型的糖皮质激素，可用于治疗眼睑和球结膜炎、葡萄膜炎、角膜和眼前节炎症等对皮质类固醇敏感性的炎症。本品滴眼后可迅速代谢为无活性产物，降低了系统毒性，可将糖皮质激素的不良反应减到最少，其抗炎作用比泼尼松龙更强。

11-脱氧泼尼松龙的结构式：

传统的11-脱氧泼尼松龙的合成方法以沃氏物为原料，经过上溴、脱溴、酯化、水解、化学1，2脱氢、精制，制得11-脱氧泼尼松龙，工艺线路长，收率低，且需使用很多高污染化学试剂，造成了很大的环境污染。

针对上述问题，开发一种新型的11-脱氧泼尼松龙合成方法，以解决现有技术中的合成方法存在的工艺路线长、收率低以及有毒有害化学品使用的问题，是本领域技术人员亟需解决的一项技术问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种11-脱氧泼尼松龙的制备方法，该显著提高了11-脱氧泼尼松龙的收率和质量。

本发明提供的一种11-脱氧泼尼松龙的制备方法，包括以下步骤：

S1、以17羟黄体酮为原料，通过微生物发酵脱氢，制得17羟黄体酮脱氢物；

S2、对17羟黄体酮脱氢物进行上碘置换，制得11-脱氧泼尼松龙醋酸酯；

S3、11-脱氧泼尼松龙醋酸酯水解，得到11-脱氧泼尼松龙。

本发明11-脱氧泼尼松龙的制备方法以17羟黄体酮为原料，依次经微生物发酵脱氢、上碘置换和水解，即可制得11-脱氧泼尼松龙，整个合成方法的收率可达90.3％。该制备方法大大缩短了工艺合成路线，显著提高了产品收率，减少了有毒有害化学品的使用量，降低了生产成本，符合绿色发展的理念，因此，本发明的制备方法无论是从生产成本和环保角度，还是从产品的质量和收率方面均具有明显的竞争力。

作为本技术方案优选地，步骤S1包括：将17羟黄体酮投加到简单节杆菌的发酵培养液中进行生物转化，得到17羟黄体酮脱氢物；

优选地，所述17羟黄体酮的投加浓度为2～6％；

优选地，所述生物转化的时间为48～72h，温度为20～30℃。

简单节杆菌属节杆菌属，具有较强的脱氢能力，17羟黄体酮底物通过细胞膜，在简单节杆菌胞内酶的作用下，完成生物转化。该生物转化方法可专一的将17羟黄体酮的1,2位氢脱去导入双键，转化率高达96.8％，避免或减少了强酸、强碱以及有毒有害化学品二氧化硒的使用，改善了操作条件，降低了生产成本，符合绿色发展的理念。具体地，17羟黄体酮的投加浓度为2～6％之间的任意数值，并优选为4％；

本发明对生物转化的条件不作严格限制，具体地，可以控制生物转化时的温度为20～30℃，时间为48～72h。经过上述生物转化后，17羟黄体酮脱氢物的转化率高达96.8％。