[发明专利]替勃龙中间体醚化物和替勃龙的制备方法

说明书

本发明涉及一种替勃龙中间体醚化物和替勃龙的制备方法，在式(Ⅱ)化合物存在下，将乙二醇和式(I)化合物进行缩酮反应，可使得乙二醇可选择性地与式(Ⅰ)化合物的3‑位羰基进行缩酮反应，同时构建5,10位双键，得到式(Ⅲ)化合物；进一步将式(Ⅲ)化合物一锅法进行第一水解反应和醚化反应，得到高纯度的式(IV)化合物替勃龙中间体醚化物。将式(IV)化合物进行炔基化反应和水解反应，即可得到替勃龙，为制备替勃龙提供了一条新的合成路线，且步骤较少，反应条件温和，收率和纯度较高。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种替勃龙中间体醚化物和替 勃龙的制备方法。

背景技术

替勃龙(Tibolone)是一种甾体药物，化学名为17β-羟基-7α-甲基-19-降-17α- 孕甾-5(10)-烯-20-炔-3-酮，具有雄激素活性和促孕激素活性，以及促进合成代 谢的作用，可以预防绝经后如妇女的骨质疏松，减轻颜面潮红、发汗等更年期 症候。替勃龙属于蛋白同化激素和雄性激素类药，用于治疗绝经和绝经后综合 征，临床上也用于自然或外科手术引起的绝经。

传统的合成替勃龙的一种方法，是以去氢表雄酮为起始原料，经7步反应 得到7α-甲基化合物，随后经过Birch还原、Oppenauer氧化、乙炔加成、草酸 水解四步反应得到目标产物替勃龙。然而，该合成方法步骤较多；同时，构建 5,10位双键时，需经过Birch还原、Oppenauer氧化、乙炔加成、草酸水解四步 反应，反应条件剧烈，合成难度较大。另一种方法是以19-去甲-4-雄烯二酮为 起始原料，经炔基化、酰化、上脱溴、甲基化、转位、水解得替勃龙；该合成 方法采用乙酰氯同时保护3位和17位，而乙酰氯中的氯离子易与反应物中的双键发生加成反应，导致生成的副产物较多；以及乙酰氯易冒烟、腐蚀性强、刺 激性强；同时用到溴化锂试剂上溴、脱溴，而含溴试剂刺激性大，对环境极其 不友好。还有以双酯基保护物(10S,13S,17S)-17-乙酰氧基-13-甲基-3-氧基- 1,2,3,8,9,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-10H-环戊烷[a]菲-10-基)乙酸甲酯为起始 原料，经过格氏、水解、氧化和制备色谱纯化得到7α-甲基醛化合物，随后经 过脱醛基、3位缩醛保护、乙炔加成和水解反应最终得到替勃龙产物。该合成 方法构建5,10双键时需要在甲醇镁、液氨中脱醛基，反应条件剧烈，不利于工 业方法生产。

因此，开发一种步骤少且条件温和的替勃龙的合成方法具有重要意义。

发明内容

基于此，本发明提供了一种步骤少的替勃龙中间体醚化物和替勃龙的制备 方法，该方法构建5,10双键时无需进行脱醛基或Birch还原等反应条件剧烈的 反应步骤。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下。

一种替勃龙中间体醚化物的制备方法，包括以下步骤：

将式(I)化合物和式(Ⅱ)化合物、乙二醇进行缩酮反应，制备式(Ⅲ)化合物；

将式(Ⅲ)化合物进行第一水解反应后，与醚化试剂发生醚化反应，制备替 勃龙中间体醚化物；所述替勃龙中间体醚化物的结构式如式(IV)所示；

在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述缩酮反应 在第一催化剂的作用下进行，所述第一催化剂选自氯化氢和氢溴酸中的至少一 种。

在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述缩酮反应 的溶剂选自乙醚、二氧六环和四氢呋喃中的至少一种。

在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述缩酮反应 的温度为-10℃～-5℃。

在其中一些实施例中，替勃龙中间体醚化物的制备方法中，所述第一水解 反应的溶剂选自甲醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、乙醇和丙酮中的至少一种。