[发明专利]一种利用连续流管式反应器合成阿托伐他汀酯的方法

说明书

本发明涉及一种利用连续流管式反应器合成阿托伐他汀酯的方法，它包括如下步骤：(1)将化合物1与乙腈混合，得物料A；(2)将浓盐酸、乙腈和水混合均匀，配制成稀盐酸溶液，得物料B；(3)将物料A和物料B分别泵入至管式反应器中进行化学反应，反应温度为18～28℃，反应时间为40～90s；待反应结束后，将所得反应液减压浓缩、离心、洗涤、烘干后，得到目标产物，具体合成路线如下。采用本发明的方法，整个反应过程所需时间极短，反应条件温和，有效避免因反应时间过长或反应温度过高而产生的副产物，导致目标产物收率高，收率达到97％以上，纯度高，纯度达到99％以上。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种利用连续流管式反应器合成阿托伐他汀酯的方法。

背景技术

阿托伐他汀钙，化学名称为[R-(R’，R’)]-2-(4-氟苯基)-β，α-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1-氢-吡咯-1-庚酸钙盐(2:1)三水合物，CAS号是134523-03-8，是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，可治疗总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高，其结构式如下：

阿托伐他汀酯是合成阿托伐他汀钙的重要中间体，例如，中国专利CN109293548A和CN108558726A分别公开了一种制备阿托伐他汀叔丁酯的工艺路线，合成路线如下所示。在盐酸和甲醇的作用下，反应2-3小时，化合物1发生开环，转化成阿托伐他汀叔丁酯。在该工艺中，为了防止反应过于剧烈，采取缓慢滴加的方式将盐酸加至反应体系中，这就会造成一部分先加入的反应物停留时间过长，导致副产物的产生。

目前，阿托伐他汀酯的制备方法均在传统的反应瓶中进行，投料方式均为多次分步投料，反应时间均需数小时，会产生异构体杂质，导致后处理过程较复杂，且增加了时间成本。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种利用连续流管式反应器合成阿托伐他汀酯的方法，以解决现有技术中反应时间长、易产生副产物的问题。本发明提供的制备方法，反应时间只需几十秒，有效避免因反应时间过长或反应温度过高而产生的副产物，收率高，纯度高，成本低，对环境友好。

本发明的技术方案如下：

一种利用连续流管式反应器合成阿托伐他汀酯的方法，它包括如下步骤：

(1)将化合物1与乙腈混合，搅拌至溶清，得物料A；

(2)将浓盐酸、乙腈和水混合均匀，配制成稀盐酸溶液，得物料B；

(3)将所述物料A和所述物料B分别泵入至管式反应器中进行化学反应，反应温度为18～28℃，反应时间为40～90s；待反应结束后，将所得反应液减压浓缩、离心、洗涤、烘干后，得到目标产物，具体合成路线如下：

其中，

R代表甲基、乙基或叔丁基；

在步骤(3)中，化合物1与HCl的摩尔比为1:0.5～1.5。

对于本发明而言，在步骤(1)和(2)中选择的溶剂为乙腈，可以提高目标产物的收率和纯度，而采用甲醇或THF作为溶剂时，在相同的反应条件下，目标产物的收率和纯度降低。

在步骤(3)中，通过严格控制物料A和物料B的流速来控制化合物1与盐酸的摩尔比，可以取得较好的收率，减少副产物的产生，可以但不限于1:0.5、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:0.95、1:1、1:1.05、1:1.1、1:1.2或1:1.5，为了获得更好的效果，化合物1与盐酸的摩尔比为1:0.8～1.2，进一步地，化合物1与盐酸的摩尔比为1:1。