[发明专利]一种药物筛选方法、装置、计算机设备及可读存储介质

说明书

本申请公开了一种药物筛选方法、装置、计算机设备及可读存储介质，该药物筛选方法通过在药物筛选过程中以可反映靶标蛋白活化过程难易的动力学信息为参考，根据药物分子结合对靶标蛋白活化过程的动力学信息的影响，可以更真实地评价药物分子结合对靶标蛋白功能的调控作用，从而获得能够更有效地调控靶标蛋白活化过程中动力学过程的药物分子，提高药物研发效率。

技术领域

本发明涉及药物筛选领域，尤其涉及一种药物筛选方法、装置、计算机设备及可读存储介质。

背景技术

基于靶标蛋白结构的药物设计是现代药物研发的重要方法之一，药物分子与靶标蛋白口袋的结合能力是药物设计中评价药物分子效果的重要指标，高结合能是药物分子发挥药效的基础，传统药物设计的主要目标是得到与靶标蛋白具有高结合能力的药物分子。然而，蛋白质本质上是动态的，其工作过程是一个动力学过程，高结合能力仅反映了药物分子与靶标蛋白结合后的性质，没有考虑药物分子对蛋白质工作过程，例如受体蛋白的激活过程、酶的催化过程中的影响，而这些过程中的动力学因素对药物研发工作至关重要，导致传统药物设计得到的分子大多数难以通过实验和临床验证，研发效率低下。

发明内容

本申请的目的在于提供一种药物筛选方法，旨在解决现有药物筛选方法没有考虑药物分子对靶标蛋白工作过程的影响，得到的药物分子难以通过实验和临床验证，研发效率低下的问题。

为实现以上目的，本申请第一方面提供一种药物筛选方法，包括：

获取靶标蛋白的动力学信息，所述动力学信息可反映所述靶标蛋白的活化过程难易；

基于预设公式，计算药物分子结合对所述动力学信息的影响，筛选符合预期的药物分子。

优选地，所述获取靶标蛋白的动力学信息，包括：

基于所述靶标蛋白的结构，获得所述靶标蛋白在两种不同的结构状态之间连续变化的构象变化轨迹；

从所述构象变化轨迹中提取关键构象，计算所述关键构象的动力学数据，形成所述动力学信息。

优选地，所述基于所述靶标蛋白的结构，获得所述靶标蛋白在两种不同的结构状态之间连续变化的构象变化轨迹，包括：

为所述靶标蛋白的结构进行建模；

确定所述靶标蛋白的两种结构状态分别为起始构象和终点构象；

使用计算生物学方法获得所述靶标蛋白在所述起始构象和所述终点构象状态之间连续变化的构象变化轨迹；

优选地，所述靶标蛋白的结构从公共数据库获取，或使用预测工具预测，或通过实验测定。

优选地，所述从所述构象变化轨迹中提取关键构象，计算所述关键构象的动力学数据，形成所述动力学信息，包括：

使用计算生物学方法获得所述构象变化轨迹中每个构象对应的自由能；

从所述构象变化轨迹中提取关键构象，根据所述关键构象的自由能数据形成所述动力学信息。

优选地，所述动力学信息包括能垒，所述从所述构象变化轨迹中提取关键构象，根据所述关键构象的自由能数据形成所述动力学信息，包括：

从所述构象变化轨迹中提取起始构象和过渡态构象作为关键构象，所述过渡态构象为自由能最高的构象，所述能垒为所述过渡态构象对应的自由能减所述起始构象对应的自由能；或，

从所述构象变化轨迹中提取自由能上升幅度最大的两个构象作为关键构象，所述能垒为所述自由能上升幅度最大的两个构象对应的自由能之差；

优选地，所述靶标蛋白活化过程包括一个或多个步骤，其中每一个步骤分别具有能垒，选择能垒最大的步骤为所述靶标蛋白活化过程的决速步骤。