[发明专利]小白菊内酯在制备治疗程序性细胞坏死相关疾病的药物中的应用

说明书

本发明公开了一种小白菊内酯及其药用盐在制备治疗程序性细胞坏死相关疾病的药物中的应用。本发明经过深入的研究，首次揭示天然产物小白菊内酯具有抗程序性细胞坏死活性，其通过抑制RIPK3激酶活性，有效地抑制程序性细胞坏死；其还可用于制备RIPK3激酶紊乱、过度激活或过度相互作用相关疾病的防治药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种小白菊内酯(Parthenolide，PTL)在制备治疗程序性细胞坏死相关疾病的药物中的应用。

背景技术

程序性细胞坏死是一种由死亡受体介导的、Caspase蛋白水解酶非依赖性的细胞死亡方式。当细胞凋亡被阻断时，TNF-α和TNF-α家族的受体成员，Toll样受体3和4以及α干扰素的受体在被相应的配体激活后能诱发细胞发生程序性坏死。

研究表明，蛋白激酶RIPK1和RIPK3形成复合体并激活MLKL蛋白，MLKL多聚化后直接定位于细胞膜上并导致细胞膜破裂是诱发程序性细胞坏死的关键机制。由于细胞内容物的释放，程序性细胞坏死会引起体内大量炎症细胞浸润从而诱发严重的炎症反应。目前的研究表明，程序性细胞坏死作为新的一类细胞程序性死亡方式，在缺血性损伤、神经退行性疾病、恶性肿瘤、病毒感染和免疫性疾病等多种疾病的病理生理过程中起重要作用。

RIPK3激酶的紊乱、过度激活或过度相互作用与多种疾病存在密切的相关性，例如文献Necroptosis is active in children with inflammatory bowel disease andcontributes to heighten intestinal inflammation.Am J Gastroenterol.2014 Feb；109(2):279-87报导了RIPK1/RIPK3激酶介导的坏死与炎症性肠病相关。也有不少文献报导了程序性细胞坏死与疾病的相关性，例如，文献Necroptosis Is an Important SeverityDeterminant and Potential Therapeutic Target in Experimental SeverePancreatitis.Cell Mol Gastroenterol Hepatol.2016 Jul；2(4):519-535报导了坏死与急性胰腺炎相关；文献Type I interferon induces necroptosis in macrophagesduring infection with Salmonella enterica serovar Typhimurium.NatImmunol.2012 Oct；13(10):954-62报道了坏死与沙门氏菌感染相关；文献Liver-residentmacrophage necroptosis orchestrates type lmicrobicidal inflammation and type-2-mediated tissue repair during bacterial infection.Immunity.2015 Jan 20；42(1):145-58报道了坏死与李斯特菌感染相关；文献Vaccinia virus induces rapidnecrosis in keratinocytes by a STAT3-dependent mechanism.PLoS One.2014 Nov24；9(11):e113690报道了坏死与与牛痘病毒感染相关；文献CaMKII is a RIP3substratemediating ischemia-and oxidative stress-induced myocardial necroptosis.NatMed.2016 Feb；22(2):175-82报道了坏死与缺血性心肌病相关；文献Chemical inhibitorof nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic braininjury.Nat Chem Biol.2005 Jul；1(2):112-9报道了坏死与缺血性脑卒中相关；文献Necroptosis activation in Alzheimer's disease.Nat Neurosci.2017Sep；20(9):1236-1246报导了坏死与阿尔茨海默病相关；文献Targeting macrophage necroptosisfor therapeutic and diagnostic interventions in atherosclerosis.Sci Adv.2016Jul22；2(7):e1600224报道了坏死与与动脉粥样硬化相关。