[发明专利]一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊

说明书

本发明涉及一种盐酸地尔硫卓缓释微丸胶囊，所述缓释微丸胶囊中的缓释微丸包含含药速释微丸和缓释包衣层，所述缓释包衣层包含作为缓释材料的季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型的混合物，所述季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型占季胺基甲基丙烯酸酯共聚物总重量不大于12％。本发明通过优化微丸的缓释包衣材料组成，获得了具有脉冲释放效果且释放药物平稳的缓释制剂，该制剂与市售制剂具有生物等效性，且制备工艺简单，质量可控，适于工业化大生产。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊。

背景技术

地尔硫卓(Diltiazem)又名硫氮卓酮，是一种高选择性的钙拮抗剂，其于1974年首先由美国和日本成功开发，在临床上主要用于治疗冠心病、心绞痛、高血压等。地尔硫卓的半衰期短，制成缓释制剂可减少服药次数和血药浓度波动，降低副作用。

时辰药理学研究发现，一些疾病如心血管疾病、哮喘、胃酸分泌、关节炎等发作有昼夜节律性，比如高血压、心绞痛、心急梗塞、晨僵及脑卒中等常在凌晨发作。为有效预防和治疗这些疾病，如能在凌晨给药治疗效果最好，但此时用药多有不便。如在睡前给药，凌晨药物释放发挥疗效，则能实现最佳时间释放药物，达到最佳疗效和最小不良反应。

根据时辰药理学，地尔硫卓用于治疗心血管疾病的理想给药和释药方式是患者晚上临睡前服药，制剂间隔4h后于次日凌晨脉冲释放，并可继续维持较高的血药浓度至10h左右，从而对凌晨至早晨易发生的心血管事件起到预防和治疗作用。

Cardizem是一种基于扩散控制(diffusion-controlled)储库技术设计的地尔硫卓缓释胶囊制剂，每粒地尔硫卓缓释胶囊包含两种不同释放类型的缓释微丸，由于两种微丸的聚合物包衣层厚度不同，导致两者释放药物的时间不同。胃肠道中的水首先使包衣层较薄的微丸包衣层变成半渗透膜，微丸中的地尔硫卓透过半渗透膜释放，在给药后12小时内，总量40％的地尔硫卓从包衣层较薄的微丸中释放。随后包衣层较厚的微丸包衣层变成半渗透膜，剩余的地尔硫卓在随后的12小时内释放。该缓释胶囊剂型实现了24小时内地尔硫卓在血浆中的药物浓度保持恒定。然而该市售制剂含有两种不同释药行为的微丸，操作工艺复杂，对制药设备要求较高，产品质量一致性控制成本高，生产过程中易出现不合格的产品。

目前尚未见与市售制剂Cardizem生物等效，但制备工艺简单，产品质量可控的地尔硫卓缓释微丸胶囊相关文献报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种与市售制剂Cardizem生物等效，制备工艺简单，产品质量可控的地尔硫卓缓释微丸胶囊。

为解决上述技术问题，本发明第一方面提供一种盐酸地尔硫卓缓释微丸胶囊，所述缓释微丸胶囊中的缓释微丸包含含药速释微丸和缓释包衣层；所述缓释包衣层包含作为缓释材料的季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型的混合物；所述季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型占季胺基甲基丙烯酸酯共聚物总重量不大于12％；所述缓释微丸胶囊的药物溶出度在6小时释放小于20％，10小时释放在35％-55％，24小时释放大于80％。

优选的，所述含药速释微丸包含盐酸地尔硫卓、粘合剂、填充剂、润湿剂和酸化剂。

优选的，所述盐酸地尔硫卓占含药速释微丸重量的60-80％。更优选的，所述盐酸地尔硫卓占含药速释微丸重量的65-75％。进一步优选的，所述盐酸地尔硫卓占含药速释微丸重量的66.8-71.8％。

优选的，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。更优选的，所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素。进一步优选的，所述粘合剂为Plasdone K-29/32或HPC Klucel EXF。

优选的，所述粘合剂占含药速释微丸重量的1-15％。更优选的，所述粘合剂占含药速释微丸重量的3-10％。进一步优选的，所述粘合剂占含药速释微丸重量的3-7.2％。